年，Hosomi和Miyaura分别首次报道了以铜盐为催化剂的α,β-不饱和酮烯的硼化反应，从那以后，该方法就成为了一种实现复杂分子立体控制的有效方法。随后，Ito和Sawamura等人的研究又对这一过程在环化反应中的应用性进行了证实。此外，目前也已有研究表明该策略可用于构建一些有价值的含氮杂环，例如吲哚啉和四氢喹啉（Scheme1A）。特别是最近Lautens课题组报道的铜催化共轭硼酰化/Mannich环化级联反应立体选择性合成四氢喹啉的研究。这一过程证明了铜催化硼酰化环化的潜力：1）形成了几个高度可控的立体中心；2）引入了可进一步衍生化的硼基团；3）可制备一类重要的含氮杂环，如本例中的四氢喹啉。
喹唑啉酮具有重要的生物活性。吡咯喹唑啉酮更是药物分子和天然产物中常见的三环基序（Scheme1B）。喹唑啉酮对映体具有不同的生物活性，因此开发一种对映选择性合成喹唑啉酮的方法是非常必要的。然而，目前对映选择性构建喹唑啉酮的方法还很少，大对数手性喹唑啉酮仍然采用的是经典的手性拆分和手性池合成方法制备的。最近，二氢喹唑啉酮的制备具有对映选择性，通常是从2-氨基苯甲酰胺和醛，然而，很少有对映选择性的方法延伸到重要的吡咯喹唑啉酮支架的递送。因此，合成已知和未知的生物活性靶点需要新的吡咯喹唑啉酮构建单元的对映选择性方法。目前通常都是2-氨基苯甲酰胺和醛对映选择性制备二氢喹唑啉酮结构的研究，然而，很少有对映选择性制备吡咯喹唑啉酮骨架的报道。最近，曼彻斯特大学化学院DavidJ.Procter课题组报道了一种对映选择性、铜催化的硼酰化环化反应，该反应可有效构建对映体富集吡咯喹唑啉酮衍生物（Scheme1C）。相关工作发表在Angew.Chem.Int.Ed.上。
作者最初以底物1a为模板底物对反应条件进行了优化。主要考察了铜源、配体、碱和溶剂等反应参数，最终权衡产率和对映选择性，最佳的反应条件是Cu(MeCN)4PF6作为铜催化剂，L3作为配体，KOtBu为碱，THF作为溶剂。随后，作者发现当反应中引入醇类化合物时，反应的对映选择性和非对映选择性均有一定改善，原因不明。当作者在最优条件下对底物1b的反应性进行考察时，发现L3的选择性较差，而当使用L2作为配体时，却以优异的产率和非常高的非对映体和对映体获得了产物2b，但该条件又不适用于1a。
在最佳条件下，作者对各种芳基取代烯烃1b–1k在该过程中的性能进行了考察。从结果可以看出，无论是对于间位和对位具有富电子取代基的芳基底物，还是邻、间、对卤代的芳基烯烃化合物，以及2-萘基和2-噻吩基底物该反应均具有非常好的对映选择性和非对映选择性，有效构建了包含两个相邻立体中心（包括一个四元立体中心）的吡咯喹唑啉酮。
作者接着对1的酰胺组分的芳基环上的各种取代进行了考察（Scheme3）。如，取代基为甲基和氟时，反应收率高，对映体控制良好。对于噻吩骨架的底物也是耐受的，能够以中度对映选择性得到2n。在我们初步优化的基础上（Table1，entry8），作者考察了单取代烯烃底物1o–r的范围。产物2o产率高，非对映体和对映体控制良好。卤化底物的硼酰化环化反应也进展顺利，尽管底物1q和1r的对映体控制较低。
为了证明反应的实用性，作者进行了产物2b的克级规模合成实验和2b的一系列衍生化实验（Scheme4）。从结果可以看出，即使2b扩大到克级规模，也能以良好的产率和对映选择性合成相应的手性产物2b。作者首先将产品2b转化为三氟硼酸盐3和乙醇4；后者用过氧化氢氧化就可制得。对游离胺基进行甲基化，得到产物5。最后，作者用DDQ氧化得到吡咯喹唑啉酮产品6。值得注意的是，选择不同的氧化剂（H2O2或DDQ）可选择性地得到产品4或6。与6相关的产品在医学上很常见（Scheme1B）。
随后，作者提出了一个可能的反应机理和立体化学模型（Scheme5）。形成的铜-硼酰物种II在烯烃的双键发生对映选择性硼铜化反应，得到III。立体化学模型（Scheme5b）表明，这种发生加成反应时空间为阻较小的亚甲基（R）朝向配体P-芳基环，而底物上较大的苯基则朝向另一方向（TS-1avs.TS-1b）。根据已有的报道，底物烯烃上的苯基和p-芳基环之间的面对面相互作用可能有利于进一步稳定TS-1a，而TS-1b中可能存在不利的边对面相互作用。然后，III通过TS-2进行非对映选择性环化得到中间体IV。最后，根据醇对反应性的积极影响，作者认为R’OH（R’=iPr，tBu）能够将中间体IV质子化，得到所需的产物2b，并再生活性醇铜催化剂I。
总结：本文报道了一种高度对映选择性和非对映选择性的铜催化硼酰化环化反应，构建了两个相邻的立体中心，其中包括一个四元立体中心，并获得了一系列目前难以获得的吡咯喹唑啉酮衍生物。新工艺利用了廉价无毒的铜催化剂和市售的手性膦配体。选择性处理产品可以获得对映体富集的具有药用价值的喹唑啉酮化合物。
EnantioselectiveCopper-CatalyzedBorylativeCyclizationfortheSynthesisofQuinazolinones
DOI:10./anie.
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