每年的4月11日是“世界帕金森日”,这一天同时也是帕金森病的发现者——英国医生JamesParkinson的生日。
目前,帕金森病(Parkinsondisease,PD)已成为继肿瘤、心脑血管病之后中老年人健康的“第三杀手”。
帕金森病是一种常见中老年神经系统退行性、致残性疾病。临床表现有显著特征:静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常的运动症状和嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状。
目前应用的治疗手段中药物治疗为首选,但无论是药物或手术治疗,只能改善患者的症状,并不能阻止病情的发展,更无法治愈。
早期PD的药物治疗
疾病一旦发生将随着时间的推移而渐进性加重,有证据提示在疾病早期阶段的病程进展较后期阶段要快。因此,一旦早期诊断,即应尽早开始治疗。
一般疾病初期多予单药治疗,但也可采用优化的小剂量多种药物(体现多靶点)的联合应用,力求达到疗效最佳、维持时间更长而运动并发症发生率最低的目标。药物治疗包括疾病修饰治疗药物和症状性治疗药物。
疾病修饰治疗药物除了可能的疾病修饰作用外,也具有改善症状的作用;症状性治疗药物除了能够明显改善疾病症状外,部分也兼有一定的疾病修饰作用。
疾病修饰治疗
目的是延缓疾病的进展。目前,临床上可能有疾病修饰作用的药物主要包括单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂和多巴胺受体(DR)激动剂等。MAO-B抑制剂中的司来吉兰+维生素E(DATATOP)和雷沙吉兰(ADAGIO)临床试验可能具有延缓疾病进展的作用;DR激动剂中的普拉克索CALM-PD研究和罗匹尼罗REAL-PET研究提示其可能具有疾病修饰的作用。大剂量(mg/d)辅酶Q10的临床试验也提示其可能具有疾病修饰的作用。
首选药物原则
1、早发型患者,在不伴有智能减退的情况下,可有如下选择:①非麦角类DR激动剂;②MAO-B抑制剂;③金刚烷胺;④复方左旋多巴;⑤复方左旋多巴+儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。
首选药物并非按照以上顺序,需根据不同患者的具体情况而选择不同方案。若遵照美国、欧洲的治疗指南应首选方案①、②或⑤;若患者由于经济原因不能承受高价格的药物,则可首选方案③;若因特殊工作之需,力求显著改善运动症状,或出现认知功能减退,则可首选方案④或⑤;也可在小剂量应用方案①、②或③时,同时小剂量联合应用方案④。
对于震颤明显而其他抗帕金森病药物疗效欠佳的情况下,可选用抗胆碱能药,如苯海索。
2、晚发型或有伴智能减退的患者,一般首选复方左旋多巴治疗。
随着症状的加重,疗效减退时可添加DR激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂治疗。
尽量不应用抗胆碱能药物,尤其针对老年男性患者,因其具有较多的副作用。
症状性治疗药物
1、抗胆碱能药:目前国内主要应用苯海索,剂量为1~2mg,3次/d。主要适用于伴有震颤的患者,而对无震颤的患者不推荐应用。对<60岁的患者,要告知长期应用本类药物可能会导致其认知功能下降,所以要定期复查认知功能,一旦发现患者的认知功能下降则应立即停用;对≥60岁的患者最好不应用抗胆碱能药。狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。
2、金刚烷胺:剂量为50~mg,2~3次/d,末次应在下午4时前服用。对少动、强直、震颤均有改善作用,并且对改善异动症有帮助(C级证据)。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用,哺乳期妇女禁用。
3、复方左旋多巴(苄丝肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴):初始用量为62.5~.0mg,2~3次/d,根据病情而逐渐增加剂量至疗效满意和不出现副作用的适宜剂量维持,餐前1h或餐后1.5h服药。以往多主张尽可能推迟应用,因为早期应用会诱发异动症;现有证据提示早期应用小剂量(≤mg/d)并不增加异动症的发生。复方左旋多巴常释剂具有起效快的特点,而控释剂具有维持时间相对长,但起效慢、生物利用度低,在使用时,尤其是2种不同剂型转换时需加以注意。活动性消化道溃疡者慎用,狭角型青光眼、精神病患者禁用。
4、DR激动剂:目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药物,尤其适用于早发型帕金森病患者的病程初期。因为,这类长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜的DR产生“脉冲”样刺激,从而预防或减少运动并发症的发生。激动剂均应从小剂量开始,逐渐增加剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止。DR激动剂的副作用与复方左旋多巴相似,不同之处是它的症状波动和异动症发生率低,而体位性低血压、脚踝水肿和精神异常(幻觉、食欲亢进、性欲亢进等)的发生率较高。DR激动剂有2种类型,麦角类包括溴隐亭、培高利特、α-二氢麦角隐亭、卡麦角林和麦角乙脲;非麦角类包括普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、罗替戈汀和阿朴吗啡。麦角类DR激动剂可导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化,因此,目前已不主张使用,其中培高利特在国内已停用。目前国内上市多年的非麦角类DR激动剂有:①吡贝地尔缓释剂:初始剂量为50mg,每日1次,易产生副反应患者可改为25mg,每日2次,第2周增至50mg,每日2次,有效剂量为mg/d,分3次口服,最大剂量不超过mg/d;②普拉克索:有2种剂型:常释剂和缓释剂。常释剂的用法:初始剂量为0.mg,每日3次(个别易产生副反应患者则为1~2次),每周增加0.mg,每日3次,一般有效剂量为0.50~0.75mg,每日3次,最大剂量不超过4.5mg/d。缓释剂的用法:每日的剂量与常释剂相同,但为每日1次服用。
5、MAO-B抑制剂:主要有司来吉兰和雷沙吉兰,其中司来吉兰有常释剂和口腔黏膜崩解剂。司来吉兰(常释剂)的用法为2.5~5.0mg,每日2次,在早晨、中午服用,勿在傍晚或晚上应用,以免引起失眠,或与维生素EU合用(DATATOP方案);口腔黏膜崩解剂的吸收、作用、安全性均好于司来吉兰常释剂,用量为1.25~2.50mg/d。雷沙吉兰的用量为1mg,每日1次,早晨服用。胃溃疡者慎用,禁与5-羟色胺再摄取抑制剂合用。
6、COMT抑制剂:在疾病早期首选复方左旋多巴+COMT抑制剂如恩他卡朋双多巴片(为恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴复合制剂,按左旋多巴剂量不同分成4种剂型)治疗,不仅可以改善患者症状,而且有可能预防或延迟运动并发症的发生,但FIRST-STEP及STRIDE-PD研究提示恩他卡朋双多巴早期应用并不能推迟运动并发症且增加异动症发生的几率,目前尚存争议,有待进一步来验证;在疾病中晚期,应用复方左旋多巴疗效减退时可以添加恩托卡朋或托卡朋治疗而达到进一步改善症状的作用。恩托卡朋用量为每次~mg,服用次数与复方左旋多巴相同,若每日服用复方左旋多巴次数较多,也可少于复方左旋多巴次数,需与复方左旋多巴同服,单用无效。托卡朋每次用量为mg,每日3次,第一剂与复方左旋多巴同服,此后间隔6h服用,可以单用,每日最大剂量为mg。其药物副作用有腹泻、头痛、多汗、口干、转氨酶升高、腹痛、尿色变*等。托卡朋可能会导致肝功能损害,需严密监测肝功能,尤其在用药之后的前3个月。
内容来源:中华医学会神经病学分会《中国帕金森症治疗指南(第三版)》
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