Them6ARNAmethylationregulatesoncogenicsignalingpathwaysdrivingcellmalignanttransformationandcarcinogenesis（m6ARNA甲基化调控驱动细胞恶性转化和癌变的致癌信号通路）
m6ARNA甲基化是哺乳动物mRNAs中最普遍的内部修饰，通过调节重要的细胞过程发挥重要的生物学作用。由于m6A调节蛋白的异常表达而导致的m6A修饰失调在许多病理条件下，尤其是在癌症中经常被观察到。正常细胞通过复杂的机制激活或调节不同的致癌信号通路而发生恶性转化。越来越多的证据表明，在上转录组水平上调控致癌信号通路增加了一层复杂性。特别是，最近的研究表明，在许多类型的癌症中，不同的致癌信号通路是由m6A修饰的靶mRNA以及非编码RNA转录物调控的。这些RNA分子中的m6A修饰通过调节它们的稳定性、翻译或亚细胞定位来控制它们的命运和代谢。本文综述了m6ARNA修饰和/或其调控因子在肿瘤中调控的致癌信号通路的最新研究进展，并为进一步的研究提供了展望。m6A修饰及其调节因子对致癌信号通路的调节也使其成为治疗癌症的潜在药物靶点。
上图：m6A改变的规律。“Writers”催化甲基从SAM转移到A，在目标转录物中引入m6A甲基化，而“Erasers”则从m6A中移除甲基。“Readers”蛋白质识别修饰转录物中的m6A甲基化标记并决定其命运。
上图：m6A调节因子在各种信号通路中的分子靶点。m6A“Writers”、“Erasers”和“Readers”的个体成员靶向细胞信号分子的特异性RNA转录物，导致在癌症中起重要作用的各种细胞内信号通路的激活/失活。特定m6A调节器的目标由与调节器对应的颜色表示。被不止一个调控因子靶向的分子根据所涉及的调控蛋白用“星”表示。
近年来，随着该领域研究的不断深入，m6A修饰及其调控因子在肿瘤发生发展中的作用日益明显，但这种RNA修饰能否作为肿瘤治疗的靶点尚待回答。由于到目前为止还没有m6A修饰疗法被测试过，因此很难推测我们在m6A靶向治疗方面的地位发展。一些在开发m6A靶向治疗方面已经做出了努力。到目前为止，这方面的研究主要是基于高亲和力m6A分子的靶向性。采用硅溶胶法制备了具有高亲和力的m6A甲基化写入复合物（METTL3/METTL14/WTAP）特异性结合配体，并对其活性和结合动力学进行了测试m6A调节因子可通过改变m6A状态直接作用于关键信号分子，或通过作用于与该通路相关的其他蛋白质并改变其表达水平间接作用于关键信号分子，从而导致其上调/下调。例如，METTL3过表达通过直接上调Wnt/β-catenin通路相关蛋白（如β-catenin等）或通过增加m6A水平和上调编码β-catenin的CTNNB1基因间接促进Wnt/β-catenin通路激活和肝母细胞瘤（HB）肿瘤进展。m6A修饰也被证明能同时激活多种致癌信号通路。已发现METTL3通过抑制p53和Ras/Raf/ERK信号通路在HCC中起促癌作用，其作用机制是作用于调节这两种通路的共同靶点。
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇