许多小分子药物中都至少含有一个甲基，特别是2,6-二甲基芳烃是许多药物活性分子中的片段。甲基可以调节药物分子的溶解度、亲水性等物理性质。传统的甲基化方法主要是基于亲核取代，而近年过渡金属催化的甲基化反应也取得了快速发展，直接的C-H键活化甲基化是一种非常有效的方法，但目前该类反应主要需要依赖导向基的使用，且芳基底物受到了很多限制。
而本文作者来自同济大学的张扬会教授报道了使用碘代芳烃使用K2CO3做碱进行反应而得到二甲基化产物的反应，当使用KOAc做碱时发生第三次C-H键活化（Figure2）。
作者首先使用了1a作为模板底物进行了条件研究。通过条件筛选，确定了在entry1的条件下，以80%的产率得到了模板3a产物。当反应扩大到克级规模时也有78%的分离收率。在entry5的条件下，以80%的产率得到了模板4a产物。
作者首先考察了二甲基化反应的底物范围，一系列的具有不同官能团的2-碘苯甲醚都能以较好的产率得到产物（3b-3l）。2-溴苯甲醚也能被反应（3b，3d）。杂环包括吡啶环和吡咯环的取代产物也是被兼容的（3m，3n）。除了3u之外，甲氧基间位带有取代基的2-碘苯甲醚都能被二甲基化（3o-3t）。苯并杂环的底物也是被兼容的（3v，3w，3x）。如果苯甲醚的邻位被其他取代基取代，则会得到单甲基化的产物（3y-3ab）。
接着作者又探讨了2.3-二氢苯并呋喃合成反应的底物范围。该反应也兼容大量的官能团（4b-4ae）2-溴苯甲醚同样可以反应（4b，4d）。在4o形成的过程中产生了两种异构体。邻位取代的底物同样也会转化成相应的产物（4y，4aa，4ab，4af，4ai和4ak）。对于4aj和4z得到了芳基C-H键活化的产物。
接下来作者研究了其他取代基的反应。发现苄基C-H键也可以实现二甲基化反应（6a-6d）。对于卤素导向的C-H键活化，目前大多数都是基于甲基的C-H键，而亚甲基的反应例子非常少。此外，酯基的αC-H键也能促进反应发生得到二甲基化产物。
邻位烷基取代的碘苯也可以进行二甲基化随后再环化形成邻甲基茚满类化合物。该反应也为茚满类化合物提供了新的途径。
最后作者对反应机理和应用进行了探究。首先进行了氘代实验，将碳酸二甲酯氘代再进行反应，二甲基化时都发生了氘代且甲氧基也有被氘代（Figure3a）。又进行了甲氧基的脱甲基保护实验（Figure3b）。将二甲基化产物合成了生物和药理活性物质的中间体（Figure3c）。使用2，3-二氢苯并呋喃产物合成了化合物9和10这两种酶抑制剂（Figure3d）。还有一些天然产物的合成（Figure3e）。
基于之前研究过的结果，作者提出了以下催化循环（Figure4）。首先Pd(0)与芳基碘化物发生氧化加成得到A，再对甲氧基的C-H键进行活化得到B，与碳酸二甲酯原位生成的卤代甲烷进行氧化加成得到C，C进行还原消除得到D，D再对C-H键活化得到第二个Pd环，与前面相似引入第二个甲基得到G。如果使用K2CO3，G就被DMAc或碳酸二甲酯生成的甲醇质子化得到3b产物。如果使用KOAc则再发生第三次C-H键活化得到4b产物。
10./jacs.0c
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇