第一章绪论
1、★临床药理学（clinicalpharmacology）：是研究药物与人体间相互作用规律的一门学科。
2、★临床药理学的主要任务：
（1）指导临床合理用药，提高药物治疗水平；
（2）通过临床药理学研究，对新药的有效性与安全性做出科学评价；
（3）进行治疗药物监测，为制定和调整药物治疗方案提供依据；
（4）检测上市后药物不良反应，保障药物安全性；
（5）对已批准上市药物进行再评价，为药品管理部门的相关决策提供科学依据。
3、临床药理学的主要职能：
（1）承担新药的评价（发展历史）；
（2）与老药的再评价；
（3）对药物不良反应进行调查和监察；
（4）承担临床药理的教学与培训；
（5）提供临床药理服务与指导临床合理用药。
4、★临床药理学的研究内容：临床药效学、临床药动学、毒理学、临床试验、药物相互作用。
第二章 临床药代动力学与治疗药物检测
1、★临床药代动力学（pharmacokinetics）：应用药代动力学原理阐明药物的体内过程，以及人体内药物浓度随时间的变化规律，主要研究临床用药过程中，人体对于药物处置的动力学过程以及各种临床条件对体内过程的影响，计算或预测血药浓度水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导临床合理用药。
2、★治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring，TDM）：通过测定药物浓度和观察药物临床效果，根据药代动力学原理调整给药方案，使治疗达到理想水平。
3、★治疗药物监测TDM的目的：
（1）给药方案个体化；
（2）疗效与血浓相关性更密切；
（3）某些药物没有适当的效应指标来指导剂量调整；
（4）需要了解病人用药的依从性。
4、★有效血药浓度范围：最小有效血药浓度至最小中毒浓度之间的血药浓度范围，又称为“治疗窗”，也可称为群体血药浓度或群体目标浓度。
5、★体内药物分析目标物：原型药物（游离+结合）、游离药物（蛋白结合率高90%）、活性代谢物（前药）、对映体。
6、★体内药物分析的发展（方法）：光谱法、色谱法、免疫法。
7、★治疗药物监测TDM常用分析方法：高效液相色谱法HPLC、液质联用法LC-MS、酶免疫法EIA、荧光偏振免疫法FPIA。
8、★治疗药物监测TDM的临床指征（indicationsforTDM）即需要进行TDM的情况：
（1）毒：治疗指数低(治疗窗窄)，毒性大的药物
（2）饱：具有非线性动力学特性的药物；
（3）久：长期用药，且可引起不易觉察的毒性；
（4）疑：怀疑患者药物中毒，临床无法明确辨别；
（5）联：合并用药；
（6）变：药代参数改变。
（5）和（6）不能从剂量预测其浓度。
9、★需要进行TDM的常用药物：
需要进行TDM的常用药物
类别
药物
强心苷类
地高辛
抗心律失常药
普鲁卡因胺，普萘洛尔，利多卡因
抗癫痫药
苯妥英钠，苯巴比妥，卡马西平
三环类抗抑郁药
阿米替林，丙咪嗪
抗躁狂症
锂盐
治疗哮喘药
茶碱
抗菌药
庆大霉素，卡那霉素，氯霉素
抗肿瘤药
甲氨蝶呤
免疫抑制
环孢素A
抗风湿病
水杨酸
10、★样本测定：首先要选择合适的测定方法，同时要注意从特异性、灵敏度、精密度、准确度等方面进行检测方法学的考察和确证，并做好室内和室间的质量控制。
第三章 新药临床研究
1、★药物临床试验质量管理规范（GoodClinicalPractice，GCP）：是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监察、稽查、记录、分析总结和报告。是对临床试验所作的标准化、规范化管理的规定。
原则：凡是以人体为对象的生物医学研究,均应遵循GCP的原则。
核心：保证试验科学上完整、伦理上正确。
GCP改进研究质量、可以保护临床试验,防止做假、可以在遇到法律纠纷时保护临床试验、是现代国际新药开发授权上市和新药申请所需要的、确保病人的安全和权利。
2、★伦理委员会（EthicsCommittee）：
（1）由医学专业人员、法律专家，非医务人员及来自其他单位人员组成的独立组织（≥5)。
（2）有不同性别人员组成。
（3）其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。
（4）该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。
（5）试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能实施。
（6）在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行。
（7）试验中发生严重不良事件，均应向伦理委员会报告。
3、★知情同意书（informedconsentform）：
（1）是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者须向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和危险、可供选用的其他治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。
（2）语言要通俗，对于不良反应要充分说明。
（3）InformedConsent(IC)。
（4）知情：受试者知晓和明了与临床试验有关的必要信息。
（5）同意：受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。
4、★研究者（investigator）：是实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者。
5、★申办者（sponsor）：是发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监察负责的公司、机构或组织。
6、★监察员的职责：通过监查使申办者得以随时了解试验执行过程中的情况，及时发现和改正存在的问题，从而在最大程度上控制临床试验的质量。监察内容：
（1）在临床试验前，确认各试验承担单位已具有适当的条件，包括人员配备与训练，各种与试验有关的检查、实验设备齐全，工作情况良好，估计有足够数量的受试者，了解研究人员分工，承担任务，熟试验方案情况，参与申办者和研究者签订试验合同书。
（2）确认受试者的入选符合伦理学原则，监查知情同意过程及知情同意书（签字日期与入选日期、签名情况）。
（3）检查受试者的原始记录，将病例报告（CRF）表与原始记录核对，标出疑问数据，请研究人员确认或更正，保证数据的完整准确、真实可靠。
（4）确认受试者符合试验方案的诊断标准、辨证标准和纳入标准，不符合排除标准。证候总积分计算正确，病情程度判断正确。
（5）确认合并疾病及合并用药已如实记录。
（6）确认药品管理员按患者就诊顺序及依据药物编码顺序发药，并按“试验用药使用记录表”规定项目正确记录。确认患者剩余试验药品已回收，依从性计算正确。
（7）受试者是否按规定要求进行访视，有无拖延或遗漏。
（8）确认CRF表中所有项目填写完整，数据记录真实准确，无空项、漏项，记录前后的一致性，有无矛盾或遗漏。
（9）实验室检查项目齐全，原始检验报告均粘贴在“化验单粘贴页”上，并已正确填写“实验室检查结果报告表”。
（10）实验室检查结果，尤其是异常结果的记录和追踪情况。对轻微异常且怀疑有检验误差的实验室检查项目已经复核原始单据或复查相关项目。
（11）已完成试验病例的CRF表，已交研究负责人审核签字并集中保管。
（12）确认所有不良事件均记录在案，严重不良事件在24小时内作出报告，紧急情况下对个别受试者的破盲已记录并述明理由。确认受试者的退出与失访均已记录并说明理由。
（13）确认疗效与安全性评价判断正确。
（14）确认CRF表书写正确，如有错误发生，已作正确修改或注明，必要时说明更改理由。
（15）对试验药品的检查：
①检查药品的保存和记录情况，确认试验用药品已按照有关法规进行供应、储藏、分发、收回，并做相应的记录；
②检查药品数量与记录的数量核对，患者用药记录卡齐全；
③检查盲码信封；
④检查药物使用情况的记录，是否违反方案要求。
7、★新药临床试验的分期和主要内容：
期
内容
受试者
例数/要求
备注
Ⅰ
药物耐受性
健康
20-30，分组
必要时少数病人
药代动力学
志愿者
18-24例
某些药病人为主
Ⅱ
随机对照试验
病人
各例
多适应症时每症不少于60对
Ⅲ
扩大临床试验
病人
样品例
避孕药至少0例
Ⅳ
扩大临床试验
病人
以上
重点是ADR监测
特殊临床试验
特殊病人
如老、幼、孕
补充临床试验
病人
按审评结论要求进行
不良反应监察
病人
药物流行病学研究
生物等效性试验
BA比较试验
健康人
18-24例
某些药病人为主
随机对照试验
病人
不少于对
不能测生物利用度时
受试者的权益保障：伦理委员会和知情同意书是保障受试者权益的主要措施。受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。
探索性试验(exploratorytrial)—I期
验证性试验(confirmatorytrial)–II、III期
I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。
（1）目的：研究人体对新药的耐受程度；进行药物动力学研究，提出安全有效的给药方案。
（2）对象：健康成年人或轻病患者20-30例。
（3）初试：剂量：敏感动物LD50的1/或最小有效量的1/60,取其中更小的剂量；递增率1.5-2.0倍；开放：不设盲。
II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。
（1）目的：在有对照组的条件下详细考察新药的临床疗效及不良反应情况。
（2）对象：按事先拟定的纳入标准及排除标准筛选合格的病人（减少混杂因素)。
（3）方式：随机（双盲）对照试验，常采用多中心临床试验。
（4）性质：假设的检验（按统计学原理设计实施）。
III期临床试验：治疗作用确证阶段。
（1）本期为扩大临床试验，医院或全国范围内进行。
（2）目的：在较大范围内对新药的疗效、适应症、不良反应和药物相互作用等进行评价。
（3）最终为药物注册申请获得批准提供充份的依据。
（4）试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
（5）应在II期临床试验之后，新药申报生产前完成。
IV期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。
（1）新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。
（2）目的：考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。
（3）开放试验，不要求设对照组，但根据需要可进行小样本随机对照试验。
8、★生物利用度（bioavailability，BA）：药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。绝对生物利用度，相对生物利用度。
9、★生物等效性（bioequivalence，BE）：药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。
10、★临床试验标准操作规程（standardoperationprocedure，SOP）：是为有效实施和完成临床试验具体操作而制订的标准和详细的书面规程。针对药物临床试验各工作环节，制定的详细可行，规范具体的工作操作规程。
目的和意义：明确人员职责、统一操作标准、保障物质条件、保证数据质量。
特点：可操作性、广泛性、强制性。
11、**新药申报：分申请临床研究和申请生产二个阶段。临床研究用新药；注册新药。
12、**临床试验：任何在人体(病人或健康志愿者)进行的药品的系统性研究，目的是确定研究药品的疗效与安全性。
特征：是利用有限个病人样本得出的结果，对未来具有相似条件的病人总体作出推断，以期提出指导性治疗方案。
应遵循的原则：科学原则、伦理学原则、GCP（GoodClinicPractice）和相关法规、专业和统计学原则。
新药的临床试验准备：
（1）临床试验前准备的要点：①充分的科学依据；②试验用药品的准备和提供；③试验机构的要求。
（2）实施新药临床试验的必备条件：①获得SFDA审批的新药临床试验批准件；②符合规范的药检报告；③内容齐备的研究者手册；④具有资格的药物临床研究机构；⑤合格的研究人员；⑥规范化设计的新药临床试验方案；⑦制定可操作的SOP；⑧研究者对试验药物研究背景的了解；⑨研究者对SFDA批准件的审批结论的理解。
（3）临床试验受试者权益的保障：①知情同意书；②伦理委员会。
（4）临床试验方案：
①新药临床试验方案的重要性：药物临床试验的主要文件；研究者实施临床试验的科学依据；监查员对试验进行监督与核查的工作依据；协调处理研究者和受试者间纠纷的法律依据；组织和协调多中心临床试验：保证多中心研究可比性的工作依据。
②临床试验方案：由申办者和研究者共同讨论制定并签字，报伦理委员会审批后实施；编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的专家参加，其中统计学方面的专家尤为必要；必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位以及申办者签章并注明日期；GCP规定了临床试验方案应包括的内容。
③新药临床试验方案设计的要点：医学专业设计的技术规范（诊断标准、疗效评定标准的建立；制定入选、排除等标准的基本点；给药方案的确立）；临床试验方案设计的科学性和可靠性（实行随机分组、合理设置对照、重视盲法设计）；统计设计的基本要求；伦理设计原则；临床试验的质量控制和管理。
13、**新药临床试验的质量控制：
（1）试验质量控制与保证：临床研究单位及承担试验的科室的资格；经过临床试验统一培训的研究者；研究者如实、详细、认真记录CRF中各项内容；检验科及其他辅助检查的科室应建立实验观察指标的SOP和质控程序。
（2）药物临床试验质量管理规范（GoodClinicalPractice，GCP）：
①一个标准：质量标准。
②两个宗旨：保护受试者的安全、权益；保证试验数据的科学性、可靠性、准确性和完整性。
③三个原则：伦理原则、科学原则、法规。
④四方人员：申办者、研究者、伦理委员会、监督管理部门。
⑤五个环节：准备、批准、实施并记录、数据处理及总结报告。
⑥六个方面：有关人员的资格和职责；临床试验的条件、程序及方案；试验资料的记录、报告、处理和存档；试验用药的准备、分发、使用和回收；SOP的制订和遵循；多环节的质量保证体系。
⑦七个目标：受试者的风险降到了最低；达到了预期的试验目的；得到了准确可靠的的数据；得到了试验药物充分的信息；按计划的进度和时间完成了试验；试验的过程符合GCP及其他现行法规；试验数据及结果被官方认可。
（3）临床试验的类型：①优效性试验(superioritytrial)：A药B药；②等效性试验(equivalencetrial)：A药=B药；③非劣效性试验(non-inferioritytrial)：A药=B药。
（4）多中心试验：是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。各中心同期开始与结束试验。多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者。特点：进度快、病例范围广、结论更具代表性；集思广益、提高研究水平；组织复杂、费用大；质量控制、培训、一致性检查。
（5）随机：每个受试者有相同机会进入试验组或对照组，不受研究者和受试者主观意愿的影响。均衡影响因素，齐同可比。
（6）盲法：为了排除试验者与受试者主观偏因对试验结果的影响，在随机对照试验中，普遍采用盲法试验。有双盲和单盲。
第七章 老年人合理用药
一、★老年人药代动力学特点：
（一）老年人药动学改变：
1、老年人药动学改变—吸收：
（1）胃酸分泌减少，胃内pH↑：弱酸性药物解离度增高、药物溶解度降低、胃排空延缓。
（2）吸收面积减少：药物的吸收主要在小肠，老年人小肠绒毛变厚变钝，吸收面积可减少30%左右；吸收速率↓。
（3）内脏血流量减少：药物吸收减慢。
（4）胃肠道动力减弱：药物吸收时间增多。
总的来说：
（1）对于维生素B1、葡萄糖、氨基酸等通过主动吸收机制吸收的药物，吸收会减少，影响较大。
（2）但对于临床上大多数是属于被动扩散机制吸收的药物，一方面由于胃吸收面积和血流量的降低，使吸收↓；另一方面，因胃肠动力减弱致吸收↑。
（3）因此年龄对这类药物吸收比例的影响不大，但是吸收的速率会减慢，导致药物起效延迟。
2、老年人药动学改变—分布：
（1）瘦质（leanbodymass）减少，总体液量减少：水溶性药物分布容积↓，血浆浓度↑。
（2）体内脂肪比例增加：脂溶性药物分布容积↑，血浆半衰期↑。
（3）血浆白蛋白减少：游离药物浓度↑。这里要指出的是，老年人血中白蛋白减少不是使所有药物的血中游离浓度都增加。一般对蛋白结合率高达90%以上，表观分布容积小于0.2L/kg-1的药物影响大。例如普萘洛尔、苯妥英钠、甲磺丁脲、地西泮等，如果不减少给药的剂量就容易发生不良反应。
3、老年人药动学改变—代谢：
（1）肝血流量减少：↓40%，肝提取率↓。肝提取率高的药物首过消除↓（e.g.吗啡、硝酸甘油）。
（2）功能性肝细胞减少：I相反应减慢，II相反应受影响较小。
（3）肝脏损伤修复能力减退：近期肝病史常伴有药物代谢。药物代谢的主要器官在肝脏，老年人肝实质减少、肝酶活性降低以及肝血流量减少，这几方面的改变使药物的代谢减慢，有可能造成血药浓度增高，因而出现不良反应的可能性。
4、老年人药动学改变—排泄：
（1）肾血流量减少。
（2）肾小球滤过率降低。
（3）肾小管分泌减少。
排泄是药动学方面最后一个过程，主要在肾脏。老年人主要是这三方面的变化；这些改变对主要经肾脏排泄的药物影响更大，使药物的肾清除率降低，造成半衰期延长。
（二）老年人药效学改变：
药物作用的强弱，不仅取决于血浆和组织内的游离药物浓度（即药动学方面的改变），还与靶组织细胞对药物的反应有关（受体数量，亲和力变化）。老年人身体机能的衰退以及机体组织结构上的变化，也会使药物的药效学发生改变，主要集中在心血管系统、中枢神经系统等方面。老年人药效学特点：
1、中枢神经系统：抑制药敏感性↑（如催眠、镇痛等）
（1）中枢兴奋剂作用↓，中枢抑制剂作用↑（脑重量，脑神经细胞，血流量，受体，亲和力神经递质和功能）巴比妥类。
（2）镇静催眠药，抗抑郁药，抗惊厥药敏感↑。
（3）抗胆碱药和抗组胺药敏感↑。
（4）应激反应和青年人相似（肾上腺素，去甲肾上腺素），应激反应恢复比较长。
2、心血管系统：药物反应性（受体数目，亲和力）
（1）对β-肾上腺素能受体激动剂及阻断剂反应性均↓，对α受体敏感性↑。
（2）动脉血管硬化，脉压增大，易出现体位性低血压及高血压时易出血。
（3）低钾、低蛋白血症及心肌损害，易出现地高辛中毒。
3、内分泌系统：对糖皮质激素、降血糖药物的反应↑
（1）应用糖皮质激素时不良反应增加：如出血、骨质疏松、白内障等。
（2）应用胰岛素，特别是长效胰岛素及口服降糖药物时，易致低血糖，多与进食少，药物过量或未按时进食有关。
衰老对某些药物药动学或药效学的影响
二、★老年人的用药原则：
1、药物选择：明确指征、减少药物种类，恰当选择药物及剂型、小剂量开始，逐步增加至最佳剂量。
2、给药方案应个体化，必要时应TDM。
3、恰当联合用药。
4、掌握用药最佳时间，疗程不宜过长，长期用药应定期随访。
5、控制嗜好与饮食，减少和控制应用补养药。
6、提高对用药的依从性。
三、★如何提高老年患者服药的依从性？（影响顺从性的因素）：
（一）顺从性↑：①认为疾病是严重的；②有关用药的目的与医生有良好的联系；③药物的日程表和备忘卡；④药物的薄膜包衣粒状包装；⑤多室隔开的药丸盒；⑥顺从性指导。
（二）顺从性↓：①多种药物治疗；②复杂的用药方案；③长期治疗；④病人认为药物可引起中毒；⑤病人相信药物是不需要的；⑥认知下降；⑦防幼儿的药丸容器。
四、**造成老年人ADR发生率高的主要原因：剂量过大；生命器官功能衰退；合并用药较多，药物相互作用机会也较多；诊断错误；依从性（