兰州治白癜风最好的医院 http://m.39.net/pf/a_5606868.html副标题：手性亚磺酰基介导的不对称光催化自由基Smiles重排反应构建全碳季碳立体中心当一个碳原子上的四个氢原子被不同的碳基团取代时，就产生了一个全碳季碳立体中心。与相应的叔碳立体中心相比，季碳立体中心的结构更具有多样性和刚性，因此广泛存在于药物分子、天然产物和农用化学品中（图1a）。然而，受位阻拥挤、构象柔性的影响，构建非环状季碳立体中心更为棘手。目前，主要有三种合成路径，即双电子、单电子以及重排反应（图1b）。其中Truce-Smiles重排反应（分子内亲核芳香取代反应）在强碱的条件下进行，通过形成Meisenheimer中间体便可实现非活化芳基的1,4-迁移（图1c）。但是，有关不对称Truce-Smiles重排反应的报道却非常罕见，仅有与Clayden重排反应相关的研究。而后者需要在低温下使用有机锂试剂，并且需要邻位存在N、O、S原子来稳定原位产生的碳负离子，因此无法用于季碳立体中心的合成。近年来，自由基参与的Truce-Smiles重排反应不仅可以有效避免强碱的使用，而且可以促进分子内或分子间的芳基迁移但是却很少用于季碳立体中心的合成，更别提不对称研究了。近日，瑞士苏黎世大学的CristinaNevado教授和EstíbalizMerino教授课题组发展了手性亚磺酰基介导的不对称自由基Smiles重排反应，以优异的对映选择性制备了一系列含有α-全碳季碳立体中心的无环酰胺（图1d）。具体而言，从手性N-芳基亚磺酰基取代的丙烯酰胺出发，采用温和的光氧化还原催化体系，通过自由基对烯烃的共轭加成，促使芳基自由基对映选择性地迁移到酰胺的α-位，同时充当手性辅基的亚磺酰基经单电子氧化后原位脱除。相关结果发表在NatureChemsitry上。图1.构建非环体系中手性季碳的策略。图片来源：Nat.Chem.首先，作者选择手性纯的(S)-N-对甲苯基亚磺酰基丙烯酰胺1A为模板底物，对自由基前体和光催化剂进行了筛选，发现在白色发光二极管的照射下，以fac-Ir(ppy)3为光催化剂、K3PO4为碱、MeCN：H2O（9：1）为溶剂的条件下于25℃反应12h，能以81%的收率和97：3的e.r.值得到所需的酰胺2.1。对照实验表明没有光照或者不使用光催化剂，反应都无法进行。此外，碱的选取和反应温度的控制对反应结果也至关重要。在最优条件下，作者考察了磺酰氯的底物范围（图2）。结果显示无论芳环的邻位、间位还是对位带有吸电子基团或者供电子基团，都能够兼容该反应，以优秀的收率和对映选择性得到目标产物（2.2-2.11）。此外，该反应不仅具有单一的区域选择性，而且可以耐受多种官能团，譬如大位阻的1-萘基（2.12）、杂芳基取代基（2-噻吩，2.13；2-二苯并[b,d]呋喃，2.14）以及烷基取代基（环戊基（2.15）、环己基（2.16）、丙基（2.17）和异丙基（2.18））。值得一提的是，化合物2.9的单晶衍射分析证实了新生成的季碳中心为(R)-构型；如果采用(R)-构型的亚磺酰胺进行反应时，就能得到其对映异构体(S)-2.9，这说明该重排反应具有立体专一性。图2.底物研究之一。图片来源：Nat.Chem.接着，作者考察了亚磺酰胺的底物范围（图3）。结果显示酰胺底物中的N-苯基可以耐受多种官能团，例如Br（2.20、2.21）、CF3（2.22）、OMe（2.23）、Me（2.24）、n-Pr（2.25）、Bn（2.26），并且具有优异的收率和对映选择性。此外，将亚磺酰胺的芳基迁移基团换为简单的苯基后，所得酰胺2.27的收率（82%）和对映选择性（97:3e.r.）均有所改善。当苯基的对位带有供电子基团（OMe，2.28）或吸电子基团（Br，2.29）时，都能够顺利迁移，甚至邻位取代（Br，2.30；Me，2.31）的苯基能以更高的收率（83%、88%）和对映选择性（97:3e.r.、98:2e.r.）完成迁移。值得一提的是，该迁移基团还可以是大位阻的1-萘基（2.32）和杂芳环喹啉（2.33）。最后，作者考察了烯烃受体的底物范围，结果显示简单的丙烯酰胺（R2=H）也能兼容该反应，以良好的收率（65%）和近乎完美的对映选择性（99:1e.r.）得到α-叔碳取代的酰胺（2.34）；而且α,β-不饱和酰胺底物的α-位还可以耐受其它官能团，例如乙基（2.35）、酯基（2.36）、硅醚（2.37）以及N-邻苯二甲酰亚胺（2.38）。图3.底物研究之二。图片来源：Nat.Chem.出于对该反应普适性以及合成应用前景的考虑，作者通过实验证实了该光氧化还原催化体系还可以原位生成一系列自由基（图4）。例如，在标准反应条件下，多氟烷基取代的碘化物能够顺利地发生C(sp3)-I键均裂，生成相应的自由基，后者与不饱和酰胺进行反应，以优秀的对映选择性得到相应的氟代产物（2.39-2.43），只不过β-CF3取代的酰胺（2.43）的对映选择性中等（80：20e.r.），这说明该反应对空间位阻较为敏感。非氟代烷基卤化物（如三氯溴甲烷（2.44）、2-溴-2-甲基丙二酸二乙酯（2.45））都能成功地参与该多组分反应，并以较好的对映选择性得到目标产物。此外，该反应既可以耐受富电性的二级和三级烷基自由基，又可以耐受缺电子的酰基自由基，从而生成含有手性纯的叔碳和季碳中心的酰胺化合物（2.46-2.49）。最后，从N-邻苯二甲酰亚胺草酸酯类化合物出发，经单电子转移生成相应的三级烷基自由基，最终以75%的收率和99:1e.r.值得到酰胺化合物（2.50）。图4.底物研究之三。图片来源：Nat.Chem.随后，作者对反应产物进行了衍生化。如图5所示，(R)-2.39经LiAlH4还原后，能以78%的收率得到β,β-二取代的仲胺2.51；(R)-2.11在酸性条件下进行水解得到α,α-二取代羧酸2.52；邻溴取代的酰胺(R)-2.30在钯催化下也能以90%的收率转化为手性纯的吲哚酮2.53。需要指出的是，在上述所有转化中，季碳中心的立体化学完全保留。图5.合成应用。图片来源：Nat.Chem.为了进一步研究反应机理，作者进行了控制实验。首先，向反应体系中加入不同的自由基抑制剂，仅观察到起始原料和N-S键断裂的产物。为了监测转化过程中是否会释放气体，他们分析了反应体系上方的气体成分，均未检测到SO或者SO2。相反，却在反应介质中检测到亚硫酸盐。接着，作者进行了DFT计算（R-X=PhSO2Cl以及Ar=Ph，图6a）。在光照辐射下，Ir(III)光催化剂被活化后，会诱发磺酰氯或烷基卤代物释放R?自由基，后者经过渡态TSI-II加成到双键上，生成三级碳自由基中间体II，这一过程是吸热的（ΔG?=+13.0kcalmol-1）。尽管已有实验证实了Meisenheimer中间体参与到极性Smile重排反应中，作者也曾尝试在势能面上定位这样的自由基中间体，却都以失败告终。相反，DFT计算揭示了碳自由基II通过螺环过渡态TSII-III生成SO-中心自由基III，后者被Ir(IV)氧化后再和两分子水反应释放出产物IV和亚硫酸，这也符合在反应体系中没有检测到含硫气体的实验现象。最后，为了证实反应的立体化学结果，作者基于过渡态TSII-III的立体化学模型和中间体II的构象分析，给出了如下见解：芳基基团的迁移路线需要确保CH2SO2Ar和芳基亚磺酰基的相互作用最小（图6c）。图6.反应机理的研究。图片来源：Nat.Chem.总结CristinaNevado教授和EstíbalizMerino教授课题组首次报道了手性亚磺酰基介导的不对称自由基Smiles重排反应，实现了一系列α-全碳取代酰胺类化合物的立体选择性合成。该反应的精妙之处在于：手性N-芳基亚磺酰基既可以有效地参与到自由基反应中，作为手性辅基完成苯基的立体专一性迁移，又能够经单电子氧化后以亚硫酸的形式原位脱除。此外，该反应不仅具有很好的底物普适性，而且手性产物酰胺还可作为关键的中间体，进一步用于手性α,α-二取代酸、吲哚酮以及β,β-二取代胺的高效合成。原文（扫描或长按