基多

首页 » 常识 » 诊断 » 基于组蛋白去乙酰化酶设计的多靶点抗肿瘤药
TUhjnbcbe - 2021/5/24 21:31:00
北京去哪个医院看白癜风 http://m.39.net/pf/bdfyy/xwdt/

基于组蛋白去乙酰化酶设计的多靶点抗肿瘤药物研究进展

来源

中国新药杂志年第30卷第3期

作者

丁娇丽,张志鹏,刘婧,周维新,金一,谢赛赛江西中医药大学中药固体制剂制造技术国家工程研究中心江西中医药大学药学院

摘要

肿瘤的发生是一个多因子、多步骤的复杂过程。多靶点抗肿瘤药物能同时作用于肿瘤发生的多个疾病通路,比单靶点抗肿瘤药物有更好的治疗效果。研究显示,组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDACs)在多种肿瘤细胞中过度表达,是肿瘤发生的关键靶点,因此以抑制HDACs为基础设计兼顾作用于其他靶点的多靶点抗肿瘤药物,成为重要的研究方向。目前已有5个HDAC抑制剂被批准上市用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和外周T细胞淋巴瘤,还有十几个HDAC抑制剂正处于不同的临床研究阶段用于治疗各种癌症。基于此,本文综述了近年来此类多靶点分子的设计和生物活性研究,以期为进一步研发此类多靶点药物提供参考。

关键词

组蛋白去乙酰化酶抑制剂;多靶点;抗肿瘤药物;激酶;协同作用_正文_恶性肿瘤是继心血管疾病后威胁人类健康的第二大疾病。研究表明,在多肿瘤细胞中,组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases,HDACs)均有过度表达[1]。随着对组蛋白乙酰化的深入研究,发现HDACs对染色体的结构和基因表达调控发挥着重要作用,已成为目前治疗癌症的关键靶点之一。肿瘤的发生机制极其复杂,单靶点抗肿瘤药物只能控制疾病发生的单一通路,很难达到良好的疗效且容易导致耐药性的发生,而联合用药又会导致药物之间的相互作用,无法预测不良反应和复杂的药动学特征等问题[2]。因此,发展能同时作用于肿瘤发生多个通路的多靶点抗肿瘤药物不仅能有效避免联合用药的问题,也能因其多方面的作用,发挥比单靶点抗肿瘤药物更好的疗效。在这些多靶点药物分子中,由于HDACs在肿瘤发生中的重要作用,以抑制HDACs为基础设计的多靶点分子被广泛研究[3-4]。基于此,本文主要就近年来报道的HDACs多靶点抑制剂的结构设计和生物活性进行综述,以期为此类分子的研究提供参考。

1

组蛋白去乙酰化酶与肿瘤

人体内的组蛋白乙酰化水平由组蛋白乙酰化转移酶(histoneacetyltransferase,HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDACs)共同调控,乙酰化水平失衡,尤其是乙酰化的降低,会导致肿瘤的发生。HATs将乙酰基辅酶A的乙酰基转移到组蛋白赖氨酸的残基上,有利于染色质变松弛,使各种转录因子与DNA结合位点特异性结合,激活转录基因[5-6]。相反,HDACs使组蛋白去乙酰化,与DNA结合更加紧密抑制基因的转录。HDACs也可以催化非组蛋白去乙酰化,如tubulin,ER-α,p53和HSP90等[7]。至今已经发现18个HDAC亚型,分为4个亚族:classⅠ(HDAC1,2,3和8),classⅡ(HDAC4,5,6,7,9和10),classⅢ(SIRT1-7)和classⅣ(HDAC11)。其中classⅠ,Ⅱ在多种肿瘤中高表达,参与肿瘤细胞的生长、分化和增殖[8-9]。目前有4个HDAC抑制剂(HDACi)分别为vorinostat(SAHA),panobinostat,romidepsin和belinostat被FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)[10]。此外,chidamide在中国获得批准用于治疗复发或难治性PTCL[11],还有一些HDAC抑制剂比如tacedinaline,entinostat和mocetinostat等正处于临床研究阶段,结构式见图1。内容由凡默谷小编查阅文献选取,排版与编辑为原创。如转载,请尊重劳动成果,注明来源于凡默谷
1
查看完整版本: 基于组蛋白去乙酰化酶设计的多靶点抗肿瘤药