译者：*立东周雪李彩云赵玉霞张诗盈陈砚戈刘晓燕车京津
栏目介绍
津日心闻是由医院心内科车京津主任医师及其研究团队推出的一档关于心血管领域前沿文献精准解读栏目，面向所有心血管内科医生及研究人员，提供涵盖心血管领域各个方向的学术文献精准解读，以供相关专业人士学习查阅。
目录
Part1简介
Part2原发性醛固酮增多症的定义和患病率
Part3病例发现
3.1何时以及如何进行筛选
3.2技术方面
3.3病人准备
3.4对醛固酮/肾素活性比值（ARR）的解释
3.5肾素和醛固酮测定
3.6原发性醛固酮增多症与妊娠Part4病例确诊Part5分型5.1影像学5.2肾上腺静脉取血5.3子类型的替代策略Part6家族性原发性醛固酮增多症的检测和基因突变的检测Part7并存疾病7.1阻塞性睡眠呼吸暂停7.2心房颤动7.3心肌病7.4肾脏和代谢并发症7.5骨代谢Part8治疗Part9随访Part10结论Part3病例发现
3.1何时以及如何进行筛选
表1总结了推荐进行PA诊断检查的情况(推荐等级II，证据级别B)。然而，一项观察性研究表明，PA具有长期自然病史，从肾素抑制和血压正常开始，发展为复杂疾病，最终发展为2-3期和或耐药高血压，PA可以随之而来。随着早期诊断和靶向治疗预防心血管并发症的可行性被证明，这将证明更广泛的筛查策略是合理的。
无明显原因的低钾血症是一个强有力的线索，但正常钾血症不能排除PA。如前所述，低钾血症目前在PA患者中很少见，因此，血浆钾测定对PA的筛查既不敏感也没有特异性。24小时尿钾排泄量超过预期的血钾水平，例如血钾低于3.5mmol/L的患者尿钾30mmol/24小时，表明肾小管暴露于过量的醛固酮，特别是当患者的尿钠量低于-mmol/d时，提高远端肾小管对钠的重吸收和钾的排出。因此，建议在24小时尿收集中测定钾和钠，以正确解释ARR，并确证PA的诊断(推荐II级，证据B级)。
诊断PA需要证明肾素水平低或检测不到，以及高PAC（血浆醛固酮浓度）与盐和体积状态不符。然而，当解释PAC值时，应考虑四个主要事实:(i)有文献记载的存在正常醛固酮血症的病例，唯一的线索是低肾素;(ii)钠摄取量超过mmol/天(约11克NaCl/天)，超过临界值的PAC水平就可以指示PA;(iii)个体间对醛固酮的敏感性，例如非裔美国人的敏感性更高；(iv)众所周知的醛固酮分泌的脉冲性，即使是PA患者，PAC在最低点时有可能进入正常范围。因此,高PAC的水平(例如超过给定的界值,15ng/分升或pmoL/l)绝不是诊断PA条件必要条件,要注意肾素水平,如果低,是一个强烈的线索提示体积依赖性的高血压PA的范例。
年为了简化PA的病例检测，Hiramatsu等引入了ARR;它优于单独测量PAC、血浆肾素活性(PRA)或直接肾素浓度(DRC)已被证实。考虑到它在识别PA方面的高灵敏度和准确性，以及在标准化条件下进行的患者重复性，我们推荐使用该测试对表1所列的高血压患者进行初步评估(推荐等级I,证据B级)。
肾素浓度(DRC)基于化学发光的直接测量广泛取代了PRA实验。由于其优势,包括在室温下血液样本的处理,精度低肾素水平范围,成本较低,缺乏放射性,而且因为它是快速和适合自动化,从而缩短血液抽样到测试结果的时间(推荐等级II，证据等级B)。如果ARR测量不可获得，患者必须转介到一个可以以标准化可重复的方式进行该测试的中心。
表1推荐筛查原发性醛固酮增多症的病人类别
类别
说明
·严重高血压
高血压3期，即收缩压=mmhg和或舒张压压=mmHg
·难治性高血压
同时使用三种不同种类的降压药，但仍高于目标的血压值。如果耐受性好，三种药物中应有一种是利尿剂，所有药物都应按照最大推荐剂量(或最大耐受性)降压剂量开处方
·伴有(永久性或间歇性)自发性或利尿剂引起的低钾血症的高血压患者
血清钾(K+)3.5mmoL/l，无其他低钾血症的潜在原因(如胃肠道疾病、滥用甘草等)。
·高血压或低钾血症与肾上腺偶发瘤相关
影像检查发现有肾上腺肿块的高血压病人。
·当高血压介导的器官损害和心血管或肾脏疾病比高血压水平和病程预期的更严重时
高血压介导的器官损害，如微量白蛋白尿、肾脏疾病、高血压视网膜病变、左室肥厚和舒张功能障碍等。
·高血压和睡眠呼吸暂停
·高血压和心房纤颤
·高血压和年轻时(40岁)早发性高血压和/或脑血管事故的家族史和原发性醛固酮增多症的一级亲属的家族史
·新发现的高血压患者，且应用肾上腺切除术治愈率很高，因为例如青年，女性，短程高血压。
强调部分
推荐级别
证据水平
一些特定的情况应该引起注意在PA中，如严重和或顽固性高血压。
II
B
诊断PA需要证明肾素水平低或检测不到，以及高PAC是盐和体积状态不符。
II
A
在评估PA患者低肾素水平时，DRC是一种有价值的替代PRA的方法。
II
A
PAC值是脉冲的。在PA患者中，他们偶尔会出现边缘性升高，特别是在非洲血统的患者和老年人中。
I
B
24小时尿Na+和K+的测定
是正确解释PAC、肾素和ARR值的基础。
II
B
3.2技术方面
在测量ARR时，建议对采样条件进行标准化，并仔细考虑潜在的混杂因素（列于表2中），以正确解释ARR结果（建议类别II，证据级别A）。
表2：影响醛固酮，肾素和醛固酮-肾素比例的药物和状况
影响因素
影响醛固酮（PAC）水平
影响肾素水平
影响醛固酮/肾素（ARR）
血清钾、饮食钠盐含量
低钾血症
钾负荷
低钠饮食
高钠饮食
↓
↑
↑
↓
→↑
→↑
↑↑
↓↓
↓
↑
↓
↑
药物因素
β受体阻滞剂
钙离子拮抗剂
ACEI/ARB
保钾利尿药
排钾利尿药
α甲基多巴
NSAIDs
激素
避孕药
↓
→↓
↓
↑
→↑
↓
↓
↓
↑
↓↓
↑
↑↑
↑↑
↑↑
↓↓
↓↓
→↓
↑
↑
↓
↓
↓
↓
↑
↑
↑
↑
临床特征
高龄
CKD
妊娠
肾血管性高血压
难治以高血压
↓
→
↑
↑
↑
↓↓
↓
↑↑
↑↑
↑↑
↑
↑
↓
↓
↓
由于肾素和醛固酮水平显示出昼夜节律，在早晨醒来时最高（建议II类，证据水平A），因此应标准化采血时间并在解释结果时予以考虑。体位也会影响肾素和PAC：站起来会升高肾素，从而也会引起PAC升高。为了评估基线激素水平，指南建议在安静的仰卧或静坐60分钟后采血（建议II类，证据水平B），该条件在PAPY研究中提供了最佳结果
女性也应考虑月经周期的阶段，因为在*体阶段可能发生假阳性的ARR结果。
应缓慢收集血液以避免溶血，以免发生“人为的”正常血钾；如果使用DRC测定法，则在运输到实验室的过程中必须保持室温。
明显的低钾血症，即血钾3.0mmol/L，应在测试前进行识别和纠正，因为它会降低PAC。
在月经的*体期和接受激素替代治疗的绝经后妇女中，接受检测的绝经前妇女，会使PAC的升高明显高于肾素，因此可能显示假阳性ARR结果。
3.3病人准备
常用药物中，例如非甾体类抗炎药，类固醇，含雌激素的药物，甘草，多巴胺能和抗组胺药，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂抗抑郁药会影响醛固酮和/或肾素水平，应停用。同样，几种降压药会改变ARR。利尿剂刺激肾素分泌增多高于醛固酮，从而引起ARR负值增加。ACEI和ARBs升高肾素并降低PAC，从而降低ARR，而β受体阻滞剂会使肾素钝化，从而提高ARR（表2）。因此，在收集样品之前必须停止使用利尿剂，ACEI抑制剂，ARB和β受体阻滞剂。然而，即使停止使用这些药物，三周后，ACEI和ARB的肾素也会虚假升高，而β受体阻滞剂的肾素就会虚假降低。因此，指南建议撤离这些药物至少停用四个星期（建议类别II，证据级别C）。
但是，不建议停用所有降压药（建议类别III，证据级别C），因为这会使患者面临无法控制的高血压和/或低血钾症的风险。长效的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，多沙唑嗪和/或莫索尼定可以在测定ARR之前控制高血压4-6周，因为这些药物对肾素和PAC的影响最小。从理论上讲，维拉帕米可以降低PAC，因为在体外，维拉帕米会钝化p-糖蛋白，后者会将醛固酮从产生醛固酮的细胞中抽出[37]；因此，它会降低PAC的含量。然而，实际上，广泛的临床经验表明维拉帕米缓释剂和地尔硫卓不会降低PA筛查的敏感性。因此，它们是有价值的选择，尤其是在不耐受二氢吡啶类钙通道阻滞剂的患者中。但是，对于已经存在较长PQ间隔的明显低钾血症患者，这些药物可能会引起房室传导阻滞。因此，我们建议通过根据24小时尿钾排泄水平来补充KCl至达到正常血钾水平，以此作为指导服用这些钙通道阻滞剂之前开出的KCl药的数量的指南（建议II类，证据水平B）。
盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）是控制PA患者，特别是对顽固性高血压患者的最有效控制血压和低钾血症的药物。撤出MRA可能会使这些患者处于无法控制的高血压和/或严重低血钾症的风险中。如果PAC高而肾素低，则可以诊断为MRA患者。最近完成的一项研究表明，MRA可用于PA的系统筛查。因此，如果不能将降压治疗改为非干扰性药物，并且患者需要其他药物，则了解不同类别药物对ARR的影响有助于做出诊断（建议类别II，证据级别）B）（表2）。
重点
推荐类别
证据水平
目前，大多数PA患者不存在低血钾症，因此不能用作筛查指标
II
B
不建议停用所有抗高血压药物来测量ARR
III
C
应该在适当的条件下（即正常血钾和不干扰治疗的情况下）检查患者的PA
II
A
在患有明显的低血钾和/或耐药性高血压的患者中，可以在筛查期间施用MRA
II
B
在预期会升高肾素和降低PAC的药物上发现高PAC和低肾素，可以诊断为PA
II
B
ARR的临床使用需要仔细考虑PAC和肾素的实际值，以及可能影响这些值的因素
II
B
3.4对ARR的解释
ARR结果通常分为阳性或阴性，然而这可能是一种忽略了ARR提供的重要定量信息的简化法。在针对高血压患者的两个大型前瞻性研究中，越来越高的ARR值与指数级增加的特异性相关，因此表明在临床决策时，应考虑ARR提供的定量信息（建议II类，水平证据B）。这将为确定可手术治愈的PA亚型提供高诊断准确率，从而允许在发现高ARR（例如PAC/DRC50ng/mUI，即38ng/dl/ng/ml/h）时直接为寻求手术治疗的AVS患者转诊，符合跳过验证试验的建议。
在临床实践中，经常遇到的一个困难是不同实验室提供的肾素和PAC的测量单位不同，这会影响ARR值和随后的临床决策。为了解决这个问题，已经开发了一个用于iOS和Androids的ARR应用程序，允许以不同的度量单位计算ARR，并且可以免费下载（见原文献，推送底部）。
3.5肾素和醛固酮测定
血浆肾素可通过测量随时间产生的血管紧张素I来评估活性（PRA，ng/ml/h），或通过直接分析来量化活性，例如活性肾素（DRC，mIU/L或pg/ml）。比较PRA和DRC的头对头研究表明，无论哪种方法，ARR在筛查PA患者时都表现出相似的良好结果，尽管他们的肾素水平较低（建议I级，证据B级）。然而，由于所有可用的方法在测量非常低的肾素值时精度不高，因此在计算ARR时，通常的做法是将PRA的低检出限设置为0.2ng/mL/h，或DRC的低检出限设置为2mIU/L。这避免了假阳性结果，对于肾素水平低的原发性高血压患者尤其重要，例如老年人和/或非洲血统的患者。
PAC（ng/dL或pmol/L）通常用放射免疫分析法测定，可能出于血浆提取和醛固酮抗体的交叉反应，PAC值在不同实验室间变化很大。尽管质谱法大大提高了PAC测量的分析准确度，但这种技术并不广泛可用。
这一领域的一个主要发展是自动化化学发光分析法，它允许仅在μL血浆上快速准确地同时测量DRC和PAC，具有很高的分析内重现性（肾素和PAC的一致性相关系数分别为0.92和0.93）和人力资源节约性。
3.6.原发性醛固酮增多症与妊娠
尽管高血压疾病影响了6-8%的孕妇，但迄今为止，只有41例妊娠的PA患者（不包括家族形式）被报道，这可能反映了妊娠期诊断PA的困难。怀孕是一种高肾素性醛固酮增多症状态，因为孕酮是一种有效的MRA，因此会升高肾素，甚至更显著地升高PAC（3-10倍）。此外，肾素是在子宫内产生的，对血管紧张素Ⅱ的血管加压作用的抵抗可以进一步增加肾脏的肾素合成。
低钾血症和/或严重高血压，尤其是在20周前，应怀疑为PA，如果肾素水平低，ARR水平高，则确诊为PA。不建议进行验证性试验（见下文）：应避免进行盐水输注试验，因为孕妇在怀孕期间会进行容量扩张，并且卡托普利是禁忌症（建议III级，证据C级）。
磁共振成像（MRI）是怀孕期间唯一可行的成像检查（建议I级，证据B级）[55]，而计算机断层扫描（CT）扫描和AVS涉及X射线照射，因此是禁忌的（建议IIIC级）。
对于已经确诊为APA的妇女，应在怀孕前进行肾上腺切除术。在患有PA的孕妇中，MRAs应停止并用甲基多巴、长效钙通道拮抗剂或β受体阻滞剂替代[54,56]。当血压不能通过治疗得到控制时，MRAs可能仅被考虑（建议IIb级）；但是螺内酯和坎利酸钾具有抗雄激素活性并穿过胎盘；因此，应使用其最低有效剂量。依普利酮的抗雄激素作用较小，可在妊娠早期性别分化时考虑（建议IIa类）。
腹腔镜肾上腺切除术可在妊娠中期考虑用于患有APA和不可控性PA的妇女（建议IIa等级，证据水平C）。
专家介绍
车京津，现任医院主任医师，天津心脏病学研究所血栓研究室副主任，天津医科大学硕士生导师。中国胸痛中心认证专家和培训导师、冠脉介入基地导师、中国心血管预防医学会委员、天津市医师协会胸痛医师专业委员会常委。从事心血管内科工作20余年，具有丰富的临床经验。
Reference：1.RossiGianPaolo,BisogniValeria,BaccaAlessandraVioletetal.TheItalianSocietyofArterialHypertension(SIIA)practicalguidelinesforthemanagementofprimaryaldosteronism.[J].IntJCardiolHypertens,,5:.「津日心闻」-心血管文献平台长按识别