帕金森病食蟹猴系统性模型构建与在体临床过程的动态评价研究*
马任驰罗斌斌岳峰
广西医科大学基础医学院转化医学研究中心长寿与老年相关疾病教育部重点实验室（南宁）
广西南宁灵康赛诺科生物科技有限公司（南宁)
医院神经生物学研究室北京市帕金森病重点实验室（北京)
帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)是中枢神经系统退行性疾病之一，其主要病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元大量变性、缺失和胞质内包涵体-路易小体(Lewybody，LB)生成，且纹状体多巴胺能神经元的损失与PD运动症状紧密相关。PD临床表现为肌震颤、肌僵直、姿势不稳和运动迟缓等运动症状。PET利用分子活体成像技术在PD的早期诊断和病情监测发挥了重要作用。由于该病的病理生理机制至今仍未完全明确，PD的诊断、治疗仍是现代临床研究中面临的一个棘手的问题。1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP)对大脑黑质致密部多巴胺能神经元有选择性的破坏作用，是目前国内外公认的诱导动物PD模型的首选造模制剂。而系统性MPTP全身给药是最常见、有效的方式，其产生可靠的黑质纹状体多巴胺能通路病变，并诱导与人类PD临床特征与药效反应极为相似的改变。有研究表明，左旋多巴(L-dopa)是一种用于恢复纹状体生理条件多巴胺(DA)浓度的替代药物，其在适宜浓度范围内可有效缓解PD的症状。
研究方法：7只10～15岁的健康食蟹猴连续静脉注射1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)0.2mg/kg体质量,诱导构建系统性PD模型,持续观察PD症状进展3个月,随后给予左旋多巴干预。应用PD评分量表评价动物的临床症状严重程度,用EthoVision动物运动轨迹跟踪系统分析随意运动距离、运动轨迹的变化,用正电子发射断层显像技术(PET)分子显像剂评估纹状体多巴胺能神经元的功能状态。
研究结果：所有动物在给予MPTP注射14d后出现了典型的包括震颤、肌僵直、运动迟缓等PD症状,1个月临床评分达到峰值(21.43±5.35)。随后PD症状趋于稳定,连续观察至2个月(18.43±3.87)、3个月(18.14±3.53),与MPTP注射结束时(14.43±1.90)相比,临床评分均显著升高(P0.05)。在3个月随意运动距离(.77±.15)cm较基线(.46±.04)cm显著降低(P0.01)。双侧纹状体平均特异性摄取率(Sur)在3个月时(0.16±0.03)较基线(1.66±0.58)显著降低(P0.01)。在给予L-Dopa干预后可见PD症状显著改善,临床评分(12.86±3.63)较之模型期显著降低(P0.05),而随意运动距离则显著增加(P0.05)。
研究结论：本研究构建的PD食蟹猴系统性模型临床症状持续稳定,纹状体多巴胺能神经损害,对L-Dopa干预有效,全程无自发性恢复,更近似地在体动态模拟了PD的临床特征,以期为PD未来研究提供实验依据。
*基金项目:国家自然基金项目(No.)
本文刊载：实验动物科学.,36(2):9-16,如查阅全文，请扫描下面的“北京实验动物学学会”