帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）是一种神经系统退行性疾病，左旋多巴治疗可改善PD患者的症状。PD患者接受5年及以上左旋多巴治疗后有40%～50%的患者可出现左旋多巴诱发异动症（LID）。LID临床表现为头、手、足、肢体、躯干非自主性晃动，眼球运动障碍，偶有伴随呼吸急促或呼吸节律不规整。腿、前臂的受累与背外侧纹状体损伤早期有关。
LID的分类及表现
根据病程、临床表现与服药的关系，一般将LID发作类型分为剂峰异动症（PDSK）；双相异动症（DDSK）；关期肌张力障碍（off-perioddystonia）。PDSK多在用药后1h和血清左旋多巴浓度达高峰时出现，随着药物剂量的减少，症状可以改善；DDSK则多在剂量的开始和剂末出现，即在服药间歇的起始及终止时出现，在最大药效时并无异动症发作，通常影响下肢。关期肌张力障碍多在清晨或夜间发作，服药后随着疗效逐渐减退，伴发腿、足部位的痛性痉挛。
表1 LID的类型
LID患者的异动症状可由不同类型的LID发作类型组合，PDSK约占80%以上，关期肌张力障碍约占30%，DDSK占20%，不同发作类型的LID可同时出现或交替出现在同一例患者身上。PD患者因为发生LID而导致PD药物治疗的剂量受到严重制约，使患者的运动障碍症状变得更为复杂。对于PD患者的生活质量研究，大多数PD患者觉得PDSK状态比在关期肌张力障碍更加灵活，因而患者往往不能意识到出现LID，LID和PD震颤易混淆。
有研究表明，PD患者的性别、发病年龄、病程、左旋多巴治疗时间和剂量大小、遗传因素等导致的LID发生情况不同。青年、女性、长疗程左旋多巴治疗、高剂量左旋多巴治疗、低体重多项因素与LID发生率呈正相关，且以强直为主的PD患者较以震颤为主的PD患者有较高的LID发生率。DATAT0P试验中对例PD患者进行前瞻性随访，29%的患者接受左旋多巴治疗平均12个月出现LID。ELLD0PA研究表明有16.5%的PD患者经左旋多巴mg/d治疗40周后出现LID。CALM-PD研究表明31%的PD患者经左旋多巴治疗不到2年出现LID。在悉尼多中心前瞻性研究表明，15年中大约有94%的PD患者出现LID。VanGerpen等研究中，例PD患者经左旋多巴治疗后60%的患者出现LID。多项研究发现PD患者异动症发生率的个体差异与基因多态性有关。
表2 LID的临床表现
LID的发病机制
关于LID的发病机制研究有较多学说，由于纹状体多巴胺能神经元丧失，多巴胺能神经元对左旋多巴的摄入大量减少，使得纹状体突触间隙的多巴胺大量堆积，导致纹状体突触前膜对多巴胺的缓冲能力减弱，服用左旋多巴后，纹状体内多巴胺递质水平波动较大，突触后多巴胺受体也处于超敏状态，从而导致纹状体可塑性及下游基因、蛋白质和神经递质发生变化，使纹状体信号输出通路改变，导致发生异动症。其他非多巴胺能系统递质如：5-羟色胺，谷氨酸，腺苷，Y-氨基丁酸（GABA），组胺，肾上腺素受体和大麻素受体也被认为在LID的发展中起作用。
LID的防治
在过去的几十年里，虽然预防和治疗LID有很多研究进展，但仍面临巨大挑战。多巴胺受体激动剂的应用对减少运动并发症的发生被证明仅是部分有效的。
甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂金刚烷胺，尽管远非完美的药物，却是日常临床实践中唯一被广泛应用的运动障碍治疗药物。另外，脑深部高频电刺激（DBS）的引入使每天的左旋多巴剂量减少被证明是有益的。然而，DBS为侵入性治疗、价格昂贵，仅限于特定的PD患者选择。
近年研究表明，非多巴胺能机制有助于LID的治疗。包括谷氨酸、血清素、腺苷、肾上腺素能和胆碱能神经递质的变化。与这些系统有关化合物的药理靶向治疗，可以通过影响多巴胺能和非多巴胺能递质传输预防或延缓发生LID。临床试验见表3。
表3 LID治疗相关临床药物
在PD治疗过程中，患者出现LID对生活质量有着严重的负面影响，而且也限制了左旋多巴的使用。目前对LID的治疗选择仍然有限。总结近年治疗LID药物：
①小剂量氯氮平可改善LID约50%的症状，其具有抗多巴胺D1、D2受体的作用，还有很强的抗多巴胺D4活性作用，是一种经典的抗精神病药。不良反应：可导致粒细胞缺乏症。需要更多的多中心随机对照研究支持。
②NMDA拮抗剂：在LID病情发展中，异常磷酸化和多突触NMDA受体表达在运动障碍中起着重要作用。然而，非特异性阻断NMDA受体的经典药物（瑞马西胺和右美沙芬）被证明是无效的，由于其非选择性的阻断作用导致严重不良反应限制了临床应用。
关于金刚烷胺抗运动障碍的效果持续时间问题研究结果是有争议的。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究评估金刚烷胺缓释制剂对LIDS的治疗效果，表明美金刚是一个强有力的非选择性NMDA抑制剂。但在早期研究中LIDS未见明显改善。一项小型的双盲、安慰剂对照研究表明，美金刚可以略微减少LID的发生。由于美金刚具有良好的耐受性和安全性，更多的临床试验仍在进行中。
越来越多对LID的病理生理学研究和非多巴胺能通路的探索，以及对PD患者的遗传药理学研究证据提示了今后可能有更多对LID的治疗途径被发现，期待未来的靶向药物治疗能为PD患者提供个体化的治疗方案，改善左旋多巴治疗状况，预防和延缓LID发生，最大限度改善患者生存质量，减轻患者痛苦。
来源：中国临床神经科学年第25卷第3期
作者：医院神经内科 白雪；医院神经内科 蒋雨平
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