叶酸测定
叶酸，水溶性B族维生素，人体本身不能合成叶酸，必须从食物中获得所需叶酸，广泛存在于植物及动物中，新鲜绿色蔬菜、水果中含量尤为丰富，其次动物肝脏也含较丰富的叶酸。人体储存的叶酸仅够4个月之用。食物中叶酸是多聚体，在小肠被游离为单体谷氨酸后被吸收，被吸收后的叶酸在肝脏还原为四氢叶酸等形式贮存或到各组织发挥作用。血清叶酸持续低于4.5nmol/L时提示叶酸缺乏，大于9.06nmol/L时可排除，当血清叶酸介于二者之间时应检测红细胞叶酸。血清叶酸水平受叶酸摄入量的影响，如摄入缺乏，3周内血清叶酸浓度就会下降，其反应人体叶酸水平的早期变化，为叶酸缺乏最早的实验室指标，仅提示在检测前一段时间叶酸摄入减少，再次摄入叶酸后，血清叶酸水平可迅速增高；红细胞内叶酸自红细胞生成之始便储存于细胞内，并在红细胞持续存在3-4个月，红细胞叶酸浓度高于血清叶酸浓度40倍以上，并且不受当时叶酸摄入情况等短期波动的影响，反映检测前3-4个月叶酸的代谢，更加可靠地反映机体叶酸的总体水平及组织内的叶酸水平，其不受短期波动的影响，因此红细胞叶酸测定对诊断巨幼细胞性贫血更有价值，同时也是了解人体营养状况的客观指标。要求在禁食状态下采血。需注意：红细胞内叶酸检测的重复性相对较差，临界值可能具有误导性。更为复杂的是，维生素B12缺乏可致红细胞内叶酸减少，50%的维生素B12缺乏患者红细胞内叶酸也可降低，从而引起不恰当的判断，故红细胞叶酸测定不能用于叶酸和维生素B12缺乏的鉴别诊断。内科学（第九版）：血清叶酸低于6.8nmol/L（3ng/ml），红细胞叶酸低于nmol/L（ng/ml），诊断叶酸缺乏。降低：见于巨幼细胞性贫血（摄入不足或需求量增加）；还见于红细胞过度增生，叶酸需求利用增加（如溶血性贫血、白血病、骨髓增殖性肿瘤引起病理性造血旺盛、恶性肿瘤、妊娠和生长发育期）、维生素C缺乏、使用叶酸拮抗药、肝脏疾病（多见于肝硬化、肝炎或其他损害肝脏的疾病，可能因肝中叶酸还原酶系障碍或叶酸储存不足）；酒精中毒、抗癫痫药物（抑制叶酸的吸收）等。升高：恶性贫血、再生障碍性贫血等。维生素B12测定
人类只能从动物膳食如肉类、鸡蛋和牛奶中获得维生素B12。维生素B12在胰蛋白酶作用后再通过与胃粘膜壁细胞分泌的内因子结合后，才能在回肠末端被吸收，除储存在骨髓及其他组织外，大多数储存在肝脏。维生素B12减少常见原因有内因子分泌缺陷，使得从食物中吸收的不足，这种情况也称为恶性贫血，多发生于50岁以上的人中，主要存在于黑人中，其他缺乏的原因包括老年人胃酸缺乏（维生素B12需胃酸及胃蛋白酶作用才能释放）、合并自身免疫性疾病（桥本甲状腺炎、甲减、萎缩性胃炎及糖尿病可能出现内因子抗体）、全胃切除（内因子缺乏）、吸收不良（胰蛋白酶缺乏等）及不同的细菌或炎症造成小肠感染（维生素B12肠肝循环等）。由不足的摄入量或利用增多引起的缺乏很少见，一般摄入不足只会发生在多年禁食所有动物制品后（不进食蛋类、鱼类及奶制品的严格素食者），此外蔬菜中的细菌可提供接近足量的维生素B12，故素食主义也少有发生维生素B12缺乏。降低：巨幼细胞性贫血、肝硬化、慢性髓系白血病、酒精中毒等。血清球蛋白明显升高或叶酸缺乏可使维生素B12假性降低。升高：白血病（可有明显升高）、真性红细胞增多症、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、某些恶性肿瘤、肝细胞损伤、口服避孕药、服用多种维生素制剂。内科学（第九版）：血清素B12低于74pmol/L（ng/ml）诊断维生素B12缺乏。血清维生素B水平不能准确反映细胞内的维生素B12缺乏，有研究发现测定血清中全反钴胺素，又称为活性钴胺素，对诊断更敏感，需进一步推广。血清维生素B12低于pg/ml时提示维生素B12缺乏，大于pg/ml时可排除。血清素B12“正常范围”的下限在pg/ml，某些健康、无贫血者在献血后的体内维生素B12的浓度可以低至此水平，然而，真正维生素B12缺乏的患者体内维生素B12的浓度可达pg/ml甚至更高。造成此差异的原因是，化验测得的是血清总维生素B12，而不是与钴胺传递蛋白结合的维生素B12，后者具有代谢活性，最多仅占血清总维生素B12的20%。钴胺传递蛋白1可结合体内其他80%以上的血清维生素B12，因此钴胺传递蛋白1相对浓度较低的患者，其维生素B12的测定值可以低的惊人（＜pg/ml，却不会出现任何不良临床表现，因其体内有足量的与钴胺传递蛋白2结合的维生素B12，而钴胺传递蛋白2是将维生素B12转运到造血前体细胞所必须的。如果维生素B12大于pg/ml，同时血清叶酸大于4ng/ml，基本可排除这两种维生素的缺乏，也不需要做其他试验。当血清维生素B12和血清叶酸处于临界水平（维生素B12介于-pg/ml，叶酸介于2-4ng/ml）时，应该检测血液中叶酸和维生素B12的代谢产物即血清MMA（甲基丙二酸）和同型半胱氨酸（HC/Hcy）浓度，比单独检测维生素更灵敏。叶酸缺乏可使同型半胱氨酸转化为蛋氨酸出现障碍，导致高同型半胱氨酸血症。高同型半胱氨酸血症：叶酸缺乏、维生素B12缺乏、维生素B6缺乏、肾功能不全、甲状腺功能减退症、左旋多巴、容量减少。维生素B12和叶酸是通过蛋氨酸合成的反应路径连接的，两者中任何一样缺乏都会干扰代谢途径，导致类似的症状。维生素B12缺乏时，由于代谢减慢，血清HC水平以及血或尿MMA水平均升高；当叶酸缺乏时，只有HC升高，因为叶酸不参与MMA的代谢；维生素B12缺乏时，仅有1-2%的Hcy升高，而在叶酸缺乏时，10%存在血清MMA升高；仅有Hcy升高不能鉴别维生素B12与叶酸缺乏，只能提示叶酸缺乏可能性大。但注意肾功能不全时，MMA也增高。且MMA和HC测定的变异较大，必要时重复测定；如果MMA和HC均增高，可诊断维生素B12缺乏，此时不能排除同时伴随叶酸缺乏，需要性血清叶酸检测；如果HC增高而MMA正常，诊断叶酸缺乏的灵敏度和特异性分别为86%和99%。MA的治疗
巨幼细胞性贫血给予叶酸和维生素B12治疗后，6-24h后即可找不到典型巨幼红细胞，48h内症状（精神症状和舌炎）即可改善，骨髓红细胞形态在24-48h内恢复正常，网织红细胞2-3天即可上升，5-8天达高峰，1周时红细胞、血红蛋白、中性粒、血小板升高，粒系细胞恢复较慢（2周），巨核细胞最慢（2-4周），一般1-2个月血常规恢复正常。伴有神经症状的患者，方案一：第一周每日皮下或肌肉注射维生素B12-ug，以后每周注射一次，（或每周注射一次，持续一个月，以后每月注射1mg），至血象完全恢复，对恶性贫血、全胃切除需终身维持治疗，一般每月预防性肌注维生素Bug/次，对于严格素食主义者，每天口服维生素B-10ug（常见的非处方复合维生素制剂单剂中维生素B12含量即可达到每日需要量）。方案二：维生素B12-ug，每天一次肌注或口服，连续2周，以后剂量减至-ug，每周2次，肌注或口服，直到血常规正常。方案三：维生素B12每次ug，每周2次肌注；对有神经精神症状者，可维持治疗半年到1年，但也有研究指出，在维生素B12或叶酸纠正后，继续给药并无益处，例如Hcy水平升高与血栓形成风险（冠心病、脑血栓）有关，但单纯补充维生素B12和叶酸对降低Hcy水平及血管意外的风险并无作用；通常叶酸每天补充5-10mgtidpo，持续一个月就可以补足机体的叶酸储备/用至贫血完全消失；如恶心、呕吐或腹泻明显，及胃肠道不能吸收者，可肌肉注射四氢叶酸钙6-9mg，每日一次，直到血常规正常；因严重肝病或抗叶酸制剂如甲氨蝶呤所致的贫血可直接应用四氢叶酸钙治疗。延伸：
1、叶酸或维生素B12缺乏时，外周血中性粒细胞分叶增多是最早期的改变，可行血涂片检查，当出现5叶中性粒细胞达5%或6叶中性粒细胞达1%时，核右移，常提示维生素缺乏，但也可见于骨髓增殖异常性疾病。
2、维生素B12和叶酸缺乏的临床表现多样，即使缺乏相应的血液学征象，对任何新发神经精神症状的患者都应评估维生素B12和叶酸的状态。舌黏膜改变及口角、口炎可能是健康体检发现叶酸缺乏最早的征象。
3、叶酸衍生物是胸苷酸合成的重要辅因子，而胸苷酸合成是DNA合成的限速步骤，相比之下，RNA合成并不依赖叶酸，因此叶酸只影响基因的转录而不影响RNA的翻译，会延迟细胞分裂而不影响细胞质内蛋白质合成，出现DNA复制紊乱和易受机械损伤及破坏，出现染色体断裂、染色质疏松等改变，RNA/DNA比值增大，细胞体积增大，胞核发育滞后于胞质，这就出现了核浆发育不平衡的特征性表现。
4、血清叶酸和维生素B12可作为肿瘤或白血病的诊疗辅助指标
原因：白血病或肿瘤细胞增殖需合成DNA，其维生素B12在治疗前可高于正常水平，而叶酸因摄入不足或消耗过多而低于正常值，且叶酸水平与病情有密切联系，当疾病处于活动期血清叶酸明显减低，经治疗缓解后可恢复正常范围。并且叶酸对白血病细胞具有选择性抑制作用，建议在白血病巩固治疗中，叶酸（及或维生素B12）可联合其他用于白血病的预防及治疗。MDS患者血清叶酸、维生素B12含量显著高于正常，经有效治疗后，病情好转后可明显下降，因此，叶酸和维生素B12可能有指导MDS诊断、治疗及预后评价的作用。
5、大细胞性贫血鉴别诊断：MCV在fl以上的贫血几乎都是巨幼细胞性贫血，有研究认为MCV＞fl，MHC＞40pg或更高时对MA的评估更有价值。MA中一般MCV和MHC阳性率最高，RDW次之，MCHC最低；注意：当MCV增大大于5fl时，即使血红蛋白正常，也应怀疑。卢兴国将大细胞性贫血分为三大类：一、伴骨髓细胞巨幼变（胞核胞体体积大），其又分为两类：①巨幼细胞性贫血（巨幼变典型而显著）：叶酸缺乏（幼红细胞巨变为主）、维生素B12缺乏（粒细胞巨变突显）；②伴巨变细胞的其他疾病（巨幼变典型而量常少）：溶血性贫血、白血病化疗后造血恢复时、感染、慢性酒精中毒、慢性肝病等。二、不伴骨髓细胞巨幼变：慢性酒精中毒、慢性肝病、甲状腺功能减低、溶血性贫血、失血性贫血、骨髓增生异常综合征、急性白血病、再生障碍性贫血、慢性白血病、浆细胞骨髓瘤、切脾后、骨髓纤维化等；三、伴骨髓细胞类巨变（常为胞核不大胞体大）：骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、MDS/MPN、特殊感染、药物等。
6、维生素B12（钴胺素）是S-腺苷-甲硫氨酸合成通路的必需物质，其是脑内诸多反应的唯一甲基供体，引起维生素B12缺乏会引起一系列精神神经症状和体征，叶酸并不参与此反应，故补充叶酸不能逆转维生素B12缺乏造成的神经精神障碍；腺苷钴胺是维生素B12的一种形式，腺苷钴胺作为辅酶参与琥珀辅酶A合成反应，腺苷钴胺缺乏时，此反应不能进行，大量丙酰辅酶A堆积，形成的单链脂肪酸影响神经髓鞘磷脂的合成，造成神经的脱髓鞘改变，此外还有甲硫氨酸合成酶的催化反应障碍引起神经细胞甲基化反应受损，出现各种神经系统的症状。神经精神障碍：脊髓侧束和后束有亚急性脊髓联合变性，对称性远端肢体麻木、深感觉减弱（运动觉、位置觉、震动觉）；共济失调或步态不稳；味觉、嗅觉降低；椎体束征阳性（巴氏征）、肌张力增加、腱反射亢进；视力下降、黑矇征；重者大小便失禁。叶酸缺乏者有易怒、妄想等；维生素B12缺乏者有抑郁、失眠、记忆力下降、谵妄、幻觉、妄想甚至精神错乱、人格变态等。
维生素B12参与叶酸的再循环，当维生素B12缺乏限制叶酸的供应时，可通过增高叶酸摄入量而得到部分纠正，维生素B12对叶酸代谢无影响，故大剂量叶酸可改善维生素B12缺乏对造血的影响，而补充维生素B12不能克服叶酸缺乏对造血的影响。叶酸缺乏同时伴维生素B12缺乏，则需同时应用维生素B12，否则加重神经系统损伤，尤其是恶性贫血应用叶酸后，增加了维生素B12的需求量，加重了维生素B12的缺乏，在治疗中神经障碍会加重，因此维生素B12缺乏的恶性贫血紧急单独进行叶酸治疗。补充叶酸能改善维生素B12缺乏性贫血，但不能改善神经症状。仅供学习，部分内容来自网络，如有侵权，联系删除。
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