手性药物 [复制链接]

一．化学上的几个名词

(1)手性

什么叫“手性”?顾名思义就是手的性质，那么什么又是手的性质呢?左右手都有5个手指，左右手不能重叠，左手的镜影是右手，反之也一样。如果两个化合物分子的结构也与手一样，原子联结的顺序相同(如左、右手之各有5个手指)，但不能重叠，那么它们就称为手性化合物。化合物的结构一般比手复杂，具有三维空间，所以它们的异构体也较为复杂，有对映异构体和非对映异构体两种，这种性质，化学上称为“手性”。

(2)对映异构体和非对映异构体

两个化合物的分子其组成的元素一样，原子的联结顺序也相同，也就是说基本结构相同，但不能重叠，恰似人的左右手。这一对化合物可互为镜影，称为对映异构体；如果不能互为镜影，称为非对映异构体，但不论是对映异构体还是非对映异构体，都有旋光性，可使偏振光向右转的称为右旋体，可使偏振光向左转的称为左旋体。右旋体以“d”或“十”号表示，“d”来源于英文“右旋”(dextrotatory)一字，左旋体以“l”或“一”号表示，“”来源于英文“左旋”(levorotatory)。对映异构体与非对映异构体的概念也可以以下图进行区分：

A，B两分子，其原子联结顺序是否相同

是否

同一分子的两种异构体两不同分子

是否具有镜影关系

否是

非对映异构体对映异构体

对映异构体与非对映异构体概念的区分

(3)偏振光与旋光性

什么叫偏振光?光线通过特定的透镜后，滤除了一部分光，透过该透镜的光就叫偏振光。上述的对映异构体与非对映异构体均可使这种偏振光发生偏转，或左转或右转，偏转程度以旋光度测量，能使偏振光偏转的化合物称为旋光异构体，或光学异构体也称光活异构体

(4)外消旋体和内消旋体

上述光学异构体只有单独存在时才具有旋光性质，如果两旋光不同的光学异构体以等量混合，旋光性就消失，这一对光学构体的混合物称为外消旋体，一般要加“dl”或“土标识。

还有一个分子中如有两个手性中心，这两个手性中心各具有相反的旋光活性，这样的分子就不具有旋光性，这种化合物称为内消旋体，因为旋光性在分子内部就抵消了

（4）手性中心

具有手性中心的化合物，才能具有手性，只要不是内消旋体，就会有旋光性，这种化合物称为手性化合物，同样具有手性中心的药物则称为手性药物。

什么是手性中心?手性中心一般指的是一种特殊的碳原子，这种碳原子的4个化学键，连接有4个不同的原子或基团，如下所示：

C为中心碳原子，W，X，Y-Z为4个不同的原子或基团。C即为手性中心。

有时一个分子中会有多个手性中心，除内消旋体外，一般手性中心越多，异构体的数目也越多，异构体数目与手性中心数目的关系是2n的关系，n表示手性中心的数目，如果一个分子中有3个手性中心，即n=3，那么旋光异构体就有

8个。在介绍了上述有关“手性”的化学概念以后，现在说说手性药物。

二．何谓手性药物

在药物分子中含有上述特殊结构碳原子(手性中心)的药物称为手性药物。为什么要研究和制备手性药物呢?

原来人体是由各种具有蛋白质性质的大分子组成的，这些生物大分子大多具有严格的手性空间结构。人体自身产生的一些小分子有机化合物其结构是与生物大分子的空间结构相匹配的，与相关生物大分子结合后，使机体发挥多种正常的生理功能，一旦这些小分子的量发生了变化，就会破坏机体的平衡，导致多种内源性的疾病。药物即是外源性小分子，它们模拟失衡的体内的小分子与生物大分子(或称受体)配合，使它们激动或使它们抑制，当然，要恰到好处，才能达到平衡，要实现治疗疾病的目的，其先决条件是这些药物的结构必须与生物大分子的结构相适应。如果生物大分子结构具有手的性质，则要求药物必须也具有与之适应的手性结构，关于手性药物与受体的关系做个简单的比方：如果受体(生物大分子)是锁的话，药物就是钥匙，或者受体如果是鞋，药物就是脚，鞋穿反了就不舒服，药物的手性结构如果不与受体相匹配，就失去其治疗作用。

有人会提出这样的问题：药物很多，手性药物只是药物中的一部分，有的非手性药物为什么也能治病呢?它们又是怎么与受体相结合的?

生物大分子(即受体)的空间结构不是千篇一律的，对药物分子的空间结构要求也是有区别的，有的受体与药物的结合点不一定在手性中心上，随意性较强，“不挑剔”，这样非手性药物或手性药物的不同异构体，都可以与之结合，同样可

以发挥药物的治疗作用。而有的受体对立体结构要求很严格，要求药物手性中心的结构与之完全匹配，才能与药物相结合，发挥其治疗作用，为此，人类不得不服从自然规律，设法研制出与受体结构相匹配的药物—手性药物。

三．手性药物的类型

根据手性药物两种异构体药效及毒性的不同，可分成各种类型。

(1)手性药物中两种光学异构体的药效相同或相似。

例如，局部麻醉药甲哌卡因、丁哌卡因的化学结构中都有手性中心，但两光学异构体的麻醉作用基本相同。戊巴比妥钠也是具有手性中心的药物，而两光学异构体的催眠作用没有什么差别。其他如抗疟药氯喹，抗凝血药华法令，它们的两异构体的治疗作用都相似，这些药物的“左右手”就不需要分开，毕竟单一光学活性药物的制备要困难得多，成本要高得多。

(2)药物的两光学异构体虽对某一疾病均有治疗作用，但疗效有显著差别。如萘普生的解热、镇痛作用，其右旋体要比左旋体强，又如消炎镇痛药布洛芬研究结果表明，其右旋体的抗炎活性要比左旋体强28倍。这些药物，过去临床上用的都是消旋体，发现两异构体的疗效差别后，已开始进行异构体的拆分，现在已有右旋萘普生、右旋布洛芬等单一光学活性的手性药物上市，并可望手性药物会逐步取代消旋体。因为手性药物的有效剂量比消旋体小得多，药物的不良反应也

可大大降低。

抗肿瘤药物环磷酰胺左、右旋异构体的抗肿瘤作用也有明显差别，左旋体比右旋体疗效高两倍，这样的药物也需要拆分成单一左旋异构体，因为抗肿瘤药物的毒副作用一般都较大，如能将剂量降低一半，意味着毒性也减低一半。如常

用的抗过敏药扑尔敏右旋体的抗过敏作用比左旋体高12倍，降压药噻吗洛尔的降压作用左旋体比右旋体高80~90倍，这些药物目前临床上用的还是消旋体，这类药物两光学异构体虽均有治疗作用，但作用相差较大，如条件允许，还是

拆分为好。其他许多含有手性中心的老药，大多数也仍以消旋体上市。将这些老药进行光学异构体的拆分或不对称合成，将它们推陈出新，以光活成分面世，减少剂量，降低毒性是药物生产企业及研究机构面临的一种机遇和挑战。

(3)两光学异构体中有一个完全没有治疗作用。如广谱抗菌药氧氟沙星其右旋异构体的疗效等于零，目前已有很成功的不对称合成方法，可以合成出单一异构体左旋氧氟沙星，且已广泛应用于临床。

维生素C分子中也有手性中心，有抗坏血酸作用的是右旋体，但由干其左右旋导构体分离比较困难，现在用的维生素C还是消旋体。

强效镇痛药美沙酮、异美沙酮及吗啡用的都是消旋体,其实起镇痛作用的都是左旋异构体。因这些药物剂量小，折分又难，所以制备单一光学活性异构体的迫切性就不那么大了。

(4)两光学异构体的治疗作用相反，但一种异构体的疗作用占绝对优势，而另一种异构体的反作用较弱。这一类药物消旋体的治疗作用要比光学异构体略低，因有反作用的异构体抵消掉一部分药效，但影响不大，从成本考虑，用消旋体比效经济。如利尿药依托唑啉，其右旋异构体有抗利尿作用，但作用较弱，消旋体仍显示利尿作用。又如兴奋剂匹西那多(picenadol)，其右旋体有吗啡样兴奋作用，左旋体却呈现弱镇静作用，消旋体仍可用作兴奋剂。

(5)两光学异构体虽然都有相同的治疗作用，但其中一个异构体的毒副作用比较突出，这类药物必须将有严重毒副作用的异构体除去，单一安全、有效的光学异构体才能用于临床，否则会造成不堪设想的后果。

最典型的例子是抗妊娠反应药“反应停”，这是一个具有手性中心的药物,20世纪五六十年代上市用的是消旋体，此药在日本和欧洲曾风行一时，但发生了灾难性的后果，服药的妇女，都产下了短肢畸胎。对该两光学异构体的药效及毒

性进一步研究的结果表明，右旋体具镇静作用，无毒副作用，左旋体虽也有镇静作用，但它在体内的代谢产物具有很强的致畸毒性。

其他的实例还有镇咳药美沙芬，它的左旋异构体有成瘾性，所以服用时要小心，如果是消旋美沙芬，千万别服用，否则会变成瘾君子的。

局部麻醉药丙胺卡因的左旋体在体内易被水解成苯甲腰，苯甲胺有很强的血液毒性。其右旋异构体比较稳定，不易被水解，就没有上述毒性。所以应该用单一的右旋丙胺卡因。

又如治疗某些代谢疾病及戒铅、汞中毒的药物青霉胺，其右旋体可严重损伤骨髓，导致嗅觉、视觉衰退及其他一些过敏反应。

对上述手性药物光学异构体毒性的了解，许多是以血的教训换来的。这就是为什么到了20世纪90年代，人们开始认识到必须重视手性药物研究的原因。

(6)两个光学异构具有完全不同的治疗作用，这类手性药物也应将左、右旋异构体分离，分开以后，可成为治疗不同疾病的两种药物，如不分离，不但是一种浪费，而且一种成分的治疗作用对另一种成分而言就是毒副作用。下面举几个

例子：

有一种药物叫丙氧芬的，也是手性药物，它的左旋体有很强的镇咳作用，而右旋体又有很强的止痛作用。如将左、右旋体分开，不是可分别得到止痛药或镇咳药了吗?再如普洛帕芬的左、右旋体也有各自的治疗作用，左旋体镇痛，右旋

体镇咳。苯丙胺的左旋体是兴奋剂，右旋体则有减肥作用。从金鸡纳霜树皮中提取出来的金鸡纳霜，其左旋体叫奎宁，有很强的抗疟作用，是一种抗疟药，右旋体叫奎尼丁，则是抗心律失常药物。

(7)两种光学异构体的治疗作用有互补性，这类手性物，消旋体的疗效比单一旋光异构体好，就不应该分离、这的实例也是不少的。下面举几个典型的例子。

茚达立酮是一种利尿药，其化学结构中有手性中心，它的右旋体有利尿作用，促使排泄水分，而左旋体有促进尿酸排泄的作用。这两种异构体如以“左旋：右旋=8:1”的比例合用，使茚达立酮成为一种较理想的利尿药。一般利尿药只排出水分，而不促排尿酸，其结果使病人血液中的尿酸含量增加，而高血尿酸症有引起心血管系统及肾脏疾病的危险。

镇痛新是一种具有手性中心的镇痛药，它的左旋体有镇痛作用，而右旋体有产生主观紧张意识、缓和呼吸抑制的作用。这两种作用结合在一起，可降低一般镇痛药常有的呼吸抑制副作用，使镇痛新成为一种较安全的镇痛药。

氮异丙嗪是一种抗组织胺药物，其消旋体的抗组织胺作用比左右旋光学异构体都强(比左旋体强1.4倍，比右旋体强2.5倍)。产生这一结果的原因可能是一个异构体可促进机体对另一异构体的吸收，或者延缓它的“对手”的代谢。显

然，这种药物用消旋体为好。

外消旋体中的手性药物根据是否要拆分，可分为四类：

②可分可不分；

②分开为好不分也无妨；

③非分开不可；

④不分为好。

采取哪种策略要看具体情况。这里要考虑疗效问题，也要考虑经济问题即药物的成本问题。所以不可造成一个错觉，似乎到了21世纪，凡含有手性中心的药物都需分出它的某一光学异构体才能用于临床。因为不论用拆分方法或是不对称合成法，单一光学活性异构体的制备一般说来要比消旋体困难、费时、费力、费钱。到目前为止，还有80%的含有手性中心的药物是以外消旋体上市的。

话又说回来，以什么为依据来决策拆还是不拆?我们不能再重蹈20世纪五六十年代的覆辙，用血的教训才换来一个结论。这就要求在新药研究阶段一定要对手性药物的两异构体进行拆分，并对它们分别进行药效学、毒理学、药物代谢等的细致研究，得出明确结论，是生产消旋体还是生产光活体都要有明晰的理由。即使对一些已经在临床应用的具有手性中心的老药，如果对它的两光学异构体的药效、毒性还不十分清楚的，也需要补上这一课。对有必要进行拆分的则必须进行拆分工艺的研究。

四．具有光学活性的手性药物的制备方法

每一种手性化合物的理化性质差异很大，所以没有一种统一的方法可以制备不同的手性药物。特定的化合物需采用不同的方法，首先要根据合成难易程度决定进行不对称合成还是将外消旋体拆分。如果采用不对称合成比较合理，则根据化合物的结构，根据手性源原料的可能性，设计合成路线，进行不对称合成的研究。

如果认为将外消旋体拆分较有利，则需研究用何种技术、何种条件拆分最好。现将这两种方法的具体内容分别简单介绍如下。

(1)外消旋体的拆分

在年以前，人们还不了解有光学异构体及外消旋体的存在，更不知道怎样将外消旋体中两个旋光相反的异构体分开。年，法国化学家巴斯德对在酿酒过程中得到的一种叫酒石酸钠铵盐的化合物，作了如下观察：该化合物

如在28℃以下慢慢析晶，可有两种晶形完全不同的结晶。他细心地用放大镜和镊子将这两种晶形不同的结晶分开后分别测它们的旋光度，观察到一种结晶可使偏振光向左转，另一种结晶则使之向右转，而将这两种异构体等量混合后，则失去旋光活性。所以说巴斯德是发现光学异构体的第一人。

巴斯德时代距今已有多年，随着科学技术的发展，光学异构体(手性异构体)的拆分技术已有了长足的进步。现将常用的几种拆分方法介绍如下。

结晶法：结晶法又分直接结晶法与间接结晶法两种。

直接结晶法：将外消旋体制备成过饱和溶液，然后放人一种光学异构体的结晶，作为结晶中心，称为“晶种”。则溶液中旋光活性与晶种相同的异构体则以晶体为中心，逐渐析出，另一种异构体则留在溶液中。这种拆分方法是所有手性

拆分方法中最简单、最易于操作的。成本也较低，最适用于工业规模的手性拆分，如甲基多巴、萘普生、氯霉素等药物的光学异构体的拆分用的就是这种方法。

遗憾的是这一简单的拆分方法不能适合所有外消旋体化合物的拆分，因为不同化合物的理化性质是不同的，可用此法拆分的外消旋体药物只占总数的10%左右。

间接拆分法：如果外消旋体呈酸性或碱性，可用光学纯的手性碱或手性酸与之形成盐，结果产生一对非对映异构体盐，这两种盐的理化性质差别较大，溶解度往往不同，而不像它们的本底化合物的理化常数往往很近似，利用所成盐的理化性质的差异，选择适当的溶剂进行结晶，就可将两种构体分开，得到光学活性的盐以后，再用无机酸或无机碱处理，就可得到具有光学活性的单一异构体了。这种方法叫间接结晶法，比直接结晶法多一些步骤。

用上述两种结晶法拆分光学异构体已沿用了多年，直至目前，只要能用这两种方法拆分的消旋体仍用此法拆分。

但是上述方法有其局限性，如有的异构体理化性质很近似，又不具有酸、碱性，无论是直接结晶法或间接结晶法，都不适用。随着科学技术的发展，手性拆分也有了多种多样的手段。简单介绍以下三种新方法

①用手性催化剂或酶进行拆分

不同光学异构体对具有手性结构的催化剂或酶的敏感性不同，在手性结构相同的催化剂或酶的催化下光学异构体之一能够发生化学反应，另一个异构体则不能发生反应，而反应原料(未经反应的异构体)与产物(发生反应后的异构体)的理化性质往往差异较大，可用化学上常规的方法将它们分离。这种拆分与化学动力学有关，故又称“动力学拆分”。使用这种方法的关键是找到合适的手性催化剂或酶。

消炎镇痛药布洛芬是一种外消旋体，如上所述，其有效异构体是右旋布洛芬，从外消旋体分离右旋布洛芬的方法是：与手性醇反应可转化成两相关的手性脂(因布洛芬是一种酸性化合物)，很幸运有一种价格低廉的酶叫马肝酯酶的可将消旋布洛芬酯选择性地水解右旋布洛芬酯，得到右旋布洛芬，这就是“动力学拆分”的典型例子。该方法已成功地用于工业生产。发现更多的特异性较高而价格较便宜的酶，是“动力学拆分”的研究方向。

②手性色谱柱分离法

有一些手性吸附剂，可以选择性地吸附某一旋光异构体，将这种手性吸附剂填充色谱柱，也就是用它们做色谱柱的固定相，这种柱子就叫手性色谱柱。消旋体通过该手性色谱柱后，某一异构体被选择性地吸附，而它的“对手”则随流动相冲出，被吸附的手性化合物再用适当溶剂从色谱柱上洗脱下来，从而达到光学异构体分离的目的。

这种方法使很多消旋体可达到有效分离，缺点是手性吸附剂通用性差，即专属性高，某种吸附剂只适用于某种消旋体的拆分，而且手性吸附剂价格很贵。一根小小的只能做实验室分析用的手性柱往往价值上万元，要用于工业生产，从

经济上考虑暂时还没有可能，我们寄希望于材料化学，将来如能生产出很多廉价的手性吸附剂，使手性色谱柱分离法也能用于工业生产。

③用手性分子筛分离

这种方法的原理与手性色谱柱分离法相似，只不过手性吸附剂换成手性分子筛罢了。

什么是分子筛?顾名思义这是一种可以筛选分子的“筛子”。分子筛有很多种，依据筛孔大小可以分成不同型号，根据筛孔形状又可分成不同类型，如筛孔具有“手性”，则称为手性分子筛。

这种神奇的分子筛是用什么做成的呢?说穿了很简单，是用二氧化硅等无机材料烧结而成的。它们的形状像中药水丸，中间有很多肉眼不易观察到的空穴，当然实际做起来很有学问，配方、烧结温度、烧结时间等均与分子筛的性能有关。

至于手性分子筛做起来更不容易了。首先要做成适合某种手性化合物的模板，以这些手性模板为骨架，“糊上”做分子筛的材料，再经过高温烧结，将作为骨架的手性模板烧毁，在分子筛内部就留出手性空穴，这样手性分子筛就做成了，恰似做糕点的模子。消旋体化合物用手性分子筛处理后与分子筛空穴手性相匹配的光学异构体就被分子筛吸附，它的“对手”则被留在分子筛外，被分子筛吸附的光学异构体再用一种合适的溶剂洗脱下来，这是一种很巧妙的设想，是目前研究的热点之一。期待着这一研究能结出硕果，将来能用于手性药物的生产。

以上介绍的都是先合成了消旋体，再将消旋体拆分成光学异构体的一些方法，能不能直接合成光学活性异构体呢?

答案是：方法是有的，但困难很多。直接合成光学活性异构体的合成方法叫手性合成，下面就简单介绍一下手性合成。

(2)手性合成

自然界中存在很多手性化合物，化学家们取材于自然界，利用一些手性化合物，其手性中心结构与所需合成的药物相同，设计出巧妙的合成方法，使这些手性原料转化成所需要的手性化合物或手性药物，恰似艺术大师们取材于天然玉石，利用其自然的形状、颜色，设计、雕刻出栩栩如生的花鸟、鱼、虫等艺术品一样。

自然界中有哪些手性化合物呢?择主要的介绍如下。

手性碳水化合物：如D-葡萄糖、D-果糖、D-木糖、L-山梨糖、D-半乳糖等。这些手性化合物经衍生化又可产生新的系列手性化合物，如D-葡萄糖酸、D-山梨糖酸、D-葡萄糖胺盐酸盐、D-甘露糖醇等。

手性有机酸：如右旋酒石酸、左旋乳酸、左旋苹果酸、右旋抗坏血酸等。

手性氨基酸：如L-谷氨酸、L-天门冬氨酸、L-赖氨酸、L-酪氨酸、L-精氨酸、L-组氨酸、L-亮氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-半胱氨酸等。

萜类手性化合物：如右旋樟脑、右旋樟脑磺酸、左旋香芹酮、左旋薄荷醇等。

生物碱：如左旋咖啡碱、左旋马钱子碱、左旋辛可宁碱、右旋辛可宁碱等。

上述天然资源中存在的手性化合物，一般价格比较便宜，利用它们作原料可直接合成手性化合物，这些化合物具有与原料相同的手性中心，可省去消旋体拆分成光学异构体的繁复工作。

如何使用最廉价的原料，通过最少的合成步骤得到光学纯度最高的手性化合物(或手性药物)，这是有机化学家及药物化学家们追逐的目标。

五．手性药物研究的动向与发展前景

手性药物的开发、研究可能导致医药工业的一次革命，已引起各国*府部门，学术界及医药企业界的高度重视，都已采取行动迎接“手性挑战”。一些发达国家的法规部门颁布了导向性指南，给制药企业的决策者以开发手性药物的指导。美国的食品与药品管理局(FDA)，加拿大的健康防护部门及欧洲共同体均先后于,和年发布了有关指南。

目前国外手性药物的研究首先集中在心血管系统药物、抗感染药物、非甾体抗炎类药物、神经系统药物和抗组织胺药物上。

由于近年来手性药物的研究领域蓬勃发展，已有频繁的学术交流及媒介(杂志)出现，欧、美每年都要举行一次手性药物研究的学术会议。

今后，各国的新药评审机构对外消旋体药物将会加以严格的限制，迫使医药研究机构及制药企业将研究开发手性药物提到议事日程。

我国医药监督局新药评审中心也已在制定手性药物的法规，国家科技部及医药监督局已将研究开发手性药物列入“重大产品产业化和关键技术的研究与开发”的项目中。

创制一个新药一般需要10~12年时间，费用高达2亿~3亿美元，但如在外消旋体药物基础上开发手性药物约4年时间，耗资约万美元，所以在外消旋体药物基础上开发手性药物在时间上和经济上是比较合算的在未来几年中，有50%~80%的外消旋体药物的专利将到期，如将这些专利到期的药物开发成相关的手性药物，则可获得新的专利，这对制药企业及药物研究机构来说是一个很好的机遇。

在目前上市的种合成药(西药)中，外消旋体占88.4%，也就是说有种消旋体合成药有待开发成手性药物。事实上,20世纪的90年代后期已有一批手性合成药物上市，取代了消旋体，如左旋羟苯哌嗪、左旋氟嗪酸、右旋布洛芬、右旋及左旋索他洛尔、右旋与左旋异博定、右旋酮基布洛芬、右旋阿替洛尔、左旋卡巴斯汀、左旋巴比因、左旋氧氟沙星等。手性药物的销售份额在逐年增加，

年仅为3%,年增至9%,年为34%。有人预言，药物的不对称合成及手性拆分技术，在21世纪将与微电子信息技术、基因工程等一起被列入最受重视的高科技领域。

对单一手性药物的开发，在世界范围内都起步不久，我国应在该领域的研究方面加大力度，趁各国起步不久，急起直追，则我国在这一领域赶上和超过世界先进水平是完全有可能的。

可以期望，在21世纪将会有一大批具有我国知识产权的手性药物问世，人是决定性的因素。希望我国的医药研究工作者及将要加入这支队伍的青少年朋友们，以振兴中国的医药事业为已任，把握机遇，继往开来，做出为世界瞩目的成

就，以不辜负我们祖国具有最早的医药起源这段光辉的历史。