一概述
高催乳素血症又称高泌乳素血症（hyperprolactinemia），是一类由多种原因引起的、以血清泌乳素升高及其相关临床表现为主的、下丘脑-垂体轴生殖内分泌紊乱综合征，是临床上常见的、可累及生殖、内分泌和神经系统的一类疾患的统称。目前，一般以血清泌乳素水平高于1.14nmol/L（25μg/L）为标准，因检测方法不一，各单位的正常值参考范围略有差异。患者在临床上常可表现为闭经、泌乳、月经频发、月经稀少、不孕、性功能减退、头痛、肥胖等症状，患者可因此就诊于妇产科、生殖医学科、男科、乳腺科、神经内科和神经外科。高泌乳素血症目前仍以药物治疗为主，手术治疗及放疗为辅，根据个体化原则进行选择治疗。流行病学目前报道的人群发病率差异较大，最常见于生育年龄女性。一般而言，约占育龄妇女的0.4%，月经异常妇女的5%，生殖功能异常妇女的17%。
泌乳素分泌的生理调控，泌乳素是脑垂体前叶细胞分泌的一种多肽激素，主要作用是促进乳房发育成熟、泌乳、*体细胞类固醇激素合成、调节免疫功能和促进骨代谢等。垂体泌乳素细胞分泌泌乳素，分泌受神经内分泌的调节，主要受下丘脑传入的抑制与刺激信号之间的平衡和外周血激素的调控。下丘脑泌乳素抑制因子包括多巴胺、泌乳素、γ-氨基丁酸；泌乳素释放因子包括促性腺激素释放激素、促甲状腺激素释放激素、血管活性肠肽、血管紧张素Ⅱ等，脑内神经介质（儿茶酚胺与5-羟色胺类物质）也可促进泌乳素的释放。外周激素包括糖皮质激素抑制泌乳素基因转录，维生素D抑制泌乳素mRNA积聚与释放，雌、孕激素诱导泌乳素合成与释放。
二病因
在生理情况下，泌乳素的调控以抑制性调节占优势。任何干扰下丘脑多巴胺合成与向垂体输送以及多巴胺与其受体作用的因素均可减弱抑制性调节，而引起高泌乳素血症。常见病因可归纳为生理性、病理性、药理性和特发性四类。
1.生理性
泌乳素是应激激素，呈脉冲式分泌，夜间分泌高于白天。女性月经周期的*体期达峰值，卵泡期低水平。妊娠足月时、分娩后均显著升高。此外，在应激状况下泌乳素分泌显著增加，高蛋白饮食、运动、紧张和性交活动、哺乳、乳头刺激和睡眠障碍均可导致血清泌乳素水平升高。
2.药理性
凡是干扰多巴胺合成、代谢、重吸收或阻断多巴胺与受体结合的药物，均可引起高泌乳素血症，但一般低于4.55nmol/L。常见的药物有雌激素、多巴胺受体阻断剂（如抗精神病药物、镇静剂、抗高血压药利血平、单胺氧化酶抑制剂如苯乙肼、α-甲基多巴）、H2受体阻断剂（如胃动力药吗叮啉、甲氧氯普胺与西咪替丁等）、抑制多巴胺代谢的药物（如阿片类制剂）等。
3.病理性
主要见于下丘脑-垂体疾病、系统性疾病、异位泌乳素生成等原因。
（1）下丘脑病变如颅咽管瘤、神经胶质瘤、结节病、结核等压迫垂体柄；颅脑放射治疗后下丘脑功能受损。
（2）垂体疾病泌乳素型垂体微腺瘤；垂体促生长激素腺瘤、促肾上腺皮质激素腺瘤；空蝶鞍综合征、结节病、肉芽肿病、炎性病变。
（3）系统性疾病原发性甲状腺功能减退；慢性肾功能衰竭；严重肝病、肝硬化、肝性脑病；某些肿瘤如肾上腺瘤、支气管癌、卵巢囊性畸胎瘤。
（4）神经源性胸壁病变、带状疱疹神经炎和乳腺手术等。
（5）其他多囊卵巢综合征。
4.特发性
特发性高泌乳素血症指血清泌乳素升高，通常＜4.55nmol/L，垂体、中枢神经和系统检查阴性，而伴有泌乳、月经稀发、闭经等症状。发病可能与泌乳素分子存在异型结构相关，病程具有自限性。
三临床表现
1.泌乳
为高泌乳素血症主要临床表现，约2/3患者会在非妊娠、非哺乳期出现泌乳，男性患者也可出现乳房发育和泌乳。分泌的乳汁似初乳样或水样、浆液样，*色或白色，多数情况下分泌量不多，通常只有在挤压下才有乳汁流出，重者可自行流出。虽然泌乳与血液泌乳素水平增高有密切的关系，但是泌乳的量与泌乳素水平增高的程度无关。泌乳多见于垂体微腺瘤患者，约占70%；非肿瘤型高泌乳素血症只有30%会出现泌乳。
2.月经失调与闭经
患者可表现为月经紊乱、继发闭经、性欲降低，严重者可出现生殖器萎缩、骨质疏松。当患者泌乳、月经量减少甚至闭经时，称为闭经-溢乳综合征。多囊卵巢综合征患者常常伴有高泌乳素血症，除泌乳素升高外，血液雄激素水平也升高，同时也有肥胖、多毛、痤疮和月经稀发等。
3.不孕与不育
多数高泌乳素血症是垂体微腺瘤引起，大约90%患者表现月经过少或闭经，也可以表现不孕，约占70%。男性可表现为性欲减低、精子质量下降和不育。
4.其他
垂体或颅内肿瘤性高泌乳素血症者还可有头痛、视力模糊或视野缺失、失明、复视、垂体功能低下；生长激素腺瘤所致者还可出现巨人症、肢端肥大症；促肾上腺皮质激素腺瘤所致者还可出现Cushing病；促甲状腺素瘤所致者还可出现甲亢以及无功能性瘤等。
四检查
1.实验室检查
（1）静息状态下血清泌乳素测定①泌乳素正常范围及高泌乳素血症的诊断标准正常泌乳素水平≤1.14nmol/L（25μg/L，1μg=21.2mU/L），如超过1.14nmol/L为高泌乳素血症。②注意事项测定血清泌乳素时需考虑其脉冲式释放和食物（特别是高蛋白质饮食）增加其分泌的特性。每次检查当日应空腹，当日晨禁性交；来院后休息1小时，在9～11am左右采血；可连续3天采血或同1天连续3次采血，以除外脉冲峰值，有利于高泌乳素分泌的判断。对有药物应用病史的患者，在不影响疾病治疗的前提下，可以停用药物48～72小时采血。如单纯药物引起的高泌乳素血症停药后泌乳素值会下降。③病因分析泌乳素升高但不超过4.55nmol/L（约mU/L），可能是药物引起、雌激素作用或特发性高泌乳素；超过6.83nmol/L（约mU/L，高于正常值5倍）时可能有泌乳素腺瘤；典型泌乳素大腺瘤泌乳素超过11.38nmol/L（约mU/L），但泌乳素腺瘤可以发生在各种泌乳素水平；非泌乳素型垂体大腺瘤仅引起泌乳素水平轻度升高。
（2）泌乳素动态试验包括垂体兴奋试验和抑制试验。泌乳素高于2.28nmol/L需检查甲状腺功能。兴奋泌乳素分泌的药物（如促甲状腺素释放激素、甲氧氯普胺、西咪替丁）或抑制泌乳素分泌的药物（左旋多巴）可选择性地用于观察泌乳素动态变化。除溴隐亭抑制试验外，垂体泌乳素腺瘤一般对兴奋剂与抑制剂实验泌乳素分泌无明显变化，有助于鉴别特发性高泌乳素血症与垂体腺瘤。
1）兴奋试验常用促甲状腺素释放激素垂体兴奋试验和氯丙嗪试验两种。①促甲状腺素释放激素垂体兴奋试验应用促甲状腺素释放激素前，采血测定泌乳素的基础值。静脉注射促甲状腺素释放激素μg，用药30分钟和60分钟后再测血促甲状腺激素和泌乳素。正常妇女应用促甲状腺素释放激素后，促甲状腺激素增高2～4倍，泌乳素增高4倍。如果为泌乳素瘤，促甲状腺素释放激素的泌乳素的释放效应低于正常。本实验适用于泌乳素轻度增高（2.28nmol/L以内）的患者。②氯丙嗪试验氯丙嗪25～50mg肌内注射，60～90分钟升高1倍，持续3小时。由于抑制多巴胺受体的功能，促进泌乳素分泌，使得泌乳素增高。如为垂体瘤泌乳素不升高。
2）抑制试验常用左旋多巴试验和溴隐亭试验。①左旋多巴试验左旋多巴mg口服，2～3小时泌乳素明显下降至＜0.18nmol/L。左旋多巴系多巴胺的前体物质，通过多巴胺作用使泌乳素明显下降，垂体瘤时泌乳素无波动。②溴隐亭试验溴隐亭2.5～5mg口服，2～4小时后，泌乳素降低50%以上，持续20～30小时，患高泌乳素血症和垂体微腺瘤时，服药后泌乳素明显降低。
（3）大分子泌乳素筛查可用泌乳素层析、聚乙二醇免疫沉淀、凝胶过滤色谱法等方法，有助于排除大分子泌乳素异构体导致的高泌乳素血症。
（4）生殖内分泌激素测定于月经第3天，在检查泌乳素同时查血清中生殖激素卵泡生成激素（FSH）、*体生成激素（LH）、雌二醇（E2）、睾酮（T）、孕酮（P），以了解卵巢功能。正常血清FSH值为3～10U/L，如果FSH值超过11U/L时，提示卵巢储备能力低下。FSH值超过25U/L时，提示卵巢早衰，雌激素水平正常或偏低；有时伴有LH和FSH低下或E2低下可能和闭经-溢乳综合征有关。如果T水平升高或LH/FSH的比值异常，则有助于多囊卵巢综合征诊断。如果T水平升高，注意结合超声波检查，排除卵巢男性化肿瘤、睾丸女性化肿瘤。
（5）垂体、甲状腺、肾上腺等相关内分泌功能检查促甲状腺素释放激素、促甲状腺激素和泌乳素升高，提示原发性甲状腺功能低下；肾上腺功能低下时泌乳素也可升高；血生长激素、促肾上腺皮质激素测定可提示生长激素腺瘤和促肾上腺皮质激素腺瘤等。
（6）其他选择妊娠试验除外怀孕等。
2.影像学检查
有助于明确垂体及鞍区占位性病变，主要方法为头颅/蝶鞍的影像学检查（MRI或CT）。一般建议对于泌乳素＞4.55nmol/L且无明确病因者应完善上述检查；如血清泌乳素水平持续升高＞9.1nmol/L则垂体泌乳素瘤可能性大。动态增强的垂体及鞍区MRI对具有分辨率高、多方位成像、无放射线损伤、可多次重复进行的优点，能确诊3mm以上甚至更小的微小腺瘤；对于较大病灶、病变区域钙化和骨质结构的改变较MRI更敏感，有助于与颅咽管瘤相鉴别及手术入路的选择。
3.神经眼科学检查
对疑为鞍区肿瘤（如垂体瘤、颅咽管瘤等引起者）特别是较大病变者，应重点查视力、视野和眼底情况，评估肿瘤的大小和扩展方向，了解视神经、视交叉受影响程度。而对于1cm以内的垂体微腺瘤一般无需进行视野检查。
五诊断
对高泌乳素血症患者的病因诊断，应区分功能性和器质性肿瘤。临床医生应通过仔细的病史采集、体格检查和激素水平测定与影像学检查，排除生理性、药物性因素，明确高泌乳素水平的来源和是否存在病理性原因并给予相应的治疗。
1.病史采集
对可疑患者详细询问病史，特别是针对性地从高泌乳素血症的生理性、病理性和药理性这三方面了解患者可能的相关病史。详细询问有无月经稀发、闭经和*体功能不全等，了解泌乳发生的时间、月经史、分娩和哺乳史、手术史和既往病史；询问有无服用抗精神病药物、镇静药、止吐剂、胃动力药、抗高血压药或避孕药史；有无甲状腺、肾、胸壁等疾病。激素测定采血时有无应激状态如缺氧锻炼、运动、性交、麻醉、疼痛、低血糖、手术、乳头刺激、精神情绪波动或盆腔检查等。
2.查体
挤压乳房了解泌乳情况，全身检查要注意视力、视野改变，有无多毛、肥胖、高血压、胸壁病变等。
六治疗
1.治疗原则
除生理性和药理性高泌乳素血症的因素外，应根据病理性高泌乳素血症血清泌乳素水平、临床症状以及有无生育要求等进行选择。对异位妊娠、恶性肿瘤、甲状腺功能减退、肾功能衰竭等引起的异位泌乳素分泌需要针对原发病治疗；若泌乳素轻度升高，月经规律又不欲生育者可暂行观察；凡有闭经、低雌激素状态、不育及垂体微腺瘤，或伴头痛等，则应首选药物治疗。对垂体大腺瘤引起压迫症状出现视野缺损、头痛呕吐或药物治疗效果不佳或不能耐受药物治疗者，可考虑采用手术治疗；不适于手术者采用放疗。
2.治疗目标
抑制泌乳素分泌，恢复正常月经及排卵或受孕，减少乳汁分泌以及改善视觉障碍等。
3.药物治疗
高泌乳素血症的药物治疗主要包括麦角碱衍生物，最常用者是多巴胺受体激动剂，以及辅助的促排卵药物（欲生育患者）和激素替代治疗。原则是从小剂量开始，逐渐递增，以口服为主，如不能耐受口服者，可阴道给药。用药治疗者应密切监测与随访。
（1）溴隐亭溴隐亭是第一种选择性多巴胺受体激动剂，目前仍是临床上治疗高泌乳素血症最有效的药物，也可用于肢端肥大症及帕金森病的辅助治疗。①副作用副反应常见，但一般以恶心、幻觉、头晕、头痛、鼻塞、便秘等为主，严重副作用为体位性低血压。因其经胆汁排泄，故用药前应注意检查肝胆功能。②剂型目前已有长效型肌内注射制剂及口服缓释剂。注射用者可每月1次，起效快，可用于治疗大腺瘤。③疗程一般用药4周血泌乳素下降明显，治疗7～8周（平均5～7周）70%～90%的患者可恢复排卵性月经和泌乳停止。通常用药3个月为1疗程。④垂体瘤的治疗对于垂体大腺瘤，一般每日较大剂量溴隐亭可使肿瘤迅速缩小，但个别患者需要长期大剂量，若剂量增至10mg/d不能使肿瘤缩小（治疗3个月后），尤其影响视力者，宜考虑手术治疗。治疗初3个月大腺瘤缩小，而血清泌乳素升高≥45.5nmol/L以上，应想到肿瘤的局部浸润，即使手术治疗也仍需溴隐亭的长期应用。⑤妊娠患者用药为备妊娠者的首选用药。对于希望妊娠的患者，使用溴隐亭小剂量直至妊娠而停止，或仅在卵泡期用药，待排卵后（B超监测）停药，以防妊娠早期用药过量。⑥停药时机注意避免戒断现象致病情反复，一般应将药物以最低剂量维持，如果血清泌乳素水平正常且患者无症状2年以上，可尝试停药或间断用多巴胺激动剂治疗，停药后3、6、12月或者每6个月检测血泌乳素值，患者需注意症状再发时及时就诊。
（2）卡麦角林是近年新合成的一种特异性多巴胺D2受体激动剂，口服给药，半衰期长，每周服1～2次即可，疗效更强、胃肠反应轻，耐受性更好。口服1～2mg/w与溴隐亭5～10mg/d的疗效相当，且前者停药后泌乳素能较长时间地稳定在正常范围，可作为不准备妊娠者或生理性溢乳及男性的一线药物。
（3）喹高利特（诺果宁）是一种非麦角碱多巴胺受体激动剂，每天1次，睡前服用，主要用于对麦角碱类药物过敏以及对溴隐亭耐药者。
（4）特殊情况的用药①女性高泌乳素血症所致的不孕溴隐亭对高泌乳素血症性不排卵是首选治疗药物，治疗6个月约80%的患者排卵。*体功能不全者40%～47%泌乳素轻度升高，而且部分泌乳素水平正常的*体功能不全者可有“短暂性高泌乳素血症”，溴隐亭治疗也有效。部分复发性流产是因高泌乳素血症或“隐性高泌乳素血症”引起，亦可使用溴隐亭治疗。②男性高泌乳素血症所致的不育男性高泌乳素血症表现有性欲减退、射精异常、阳痿和生精障碍等，性欲减退较为多见，血清泌乳素水平纠正后部分患者能恢复正常性欲。不育患者可根据精液及配偶情况，采取适当的辅助生殖技术解决生育问题。③拟怀孕和妊娠期间用药除非大腺瘤，药物治疗后诱导的妊娠对母婴的危险都不大，其流产率、胎儿畸形率及双胎率无明显升高。合并妊娠时泌乳素水平较高者，仍应继续服溴隐亭治疗，直至妊娠后胎盘建立替代妊娠*体的作用（约12周以上）。无论有无泌乳素瘤，一般分娩后10～12周复查。如孕期突然发生垂体意外，多数患者能用溴隐亭控制症状，但有时仍需手术。此外，妊娠也可能会促进高泌乳素血症患者恢复正常。
4.鞍区病变所致的高泌乳素血症的治疗
（1）治疗目的①控制或清除肿瘤、病变，消除或减轻压迫，促进功能恢复；②降低高分泌激素，纠正代谢紊乱；③恢复和保护垂体及周围敏感结构功能；④妥善处理合并症。
（2）治疗方法根据选择药物、手术、放射外科、化疗等治疗策略。
（3）各类病变的治疗策略
1）泌乳素腺瘤目前多主张以药物治疗为首选；手术主要适用于有神经压迫症状的大腺瘤、内分泌症状明显的微小腺瘤、对多巴胺激动剂无反应或无法耐受的泌乳素腺瘤，也适于伴精神病等系统疾病，需长期服用可导致高泌乳素血症药物的患者。此外，X刀、γ刀、质子刀也已成为泌乳素腺瘤的有效治疗手段。
2）促肾上腺皮质激素腺瘤可出现较为严重的系统性损害，且具有较高的放射治疗抵抗，主张手术治疗为主。
3）非功能性腺瘤多为压迫症状诊断，肿瘤体积相对较大，手术治疗者较多；对无视路压迫的患者也可进行放射外科治疗。
4）颅咽管瘤以手术治疗为主要，可根据病变具体部位、生长方向、体积、成分等选择经额下、翼点、终板、经蝶、胼胝体及皮层入路，术中采用显微手术、内窥镜、神经导航引导，可以更好地保护下丘脑、周围神经血管，更彻底地分离切除肿瘤。对于远离神经结构的复发实质性肿瘤，可采用放射外科治疗；靠近敏感结构者可选择立体定向放射治疗。间质内放疗适于无明显视神经受压或视力丧失多年的单个囊性肿瘤，但不适于实质性、囊实性、囊壁菲薄与多囊性肿瘤。对囊性肿瘤进行囊内化疗可有较好疗效。
5）鞍区生殖细胞瘤手术全切能降低放、化疗剂量，减少其副反应，延缓肿瘤复发时间。因其对放疗非常敏感，大多在全部肿瘤野和较宽的围肿瘤内进行总剂量50Gy、5～6周的分割放疗分次照射；对多发病灶、脑脊液肿瘤细胞阳性、脊髓、脑室转移者需要全中枢神经系统放射治疗。低龄儿童的大野放射治疗具有明显的并发症，需慎重选择，常结合化疗或通过化疗推迟放疗。
6）其他鞍区病变如脑膜瘤、肉瘤样病、视交叉部胶质瘤、错构瘤、转移瘤、结节病、肉芽肿病变、脑血管疾病、空蝶鞍及炎症性病变等，高泌乳素血症仅为下丘脑或垂体柄损害的表现，应通过手术治疗积极处理原发病；肿瘤残留或恶性肿瘤者需结合放射治疗，低龄儿童必要时结合化疗或通过化疗推迟放疗；未构成视路压迫的小肿瘤、（动静脉畸形）AVM可采用放射外科治疗。
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