核心信息
基层医疗中，筛查抑郁及自杀观念非常重要，而鉴别抑郁症与双相抑郁对于治疗而言意义重大。
针对轻度抑郁，心理治疗及监测症状应作为一线治疗；针对中度抑郁，心理治疗同样可作为一线选择；针对中重度抑郁，抗抑郁药具有良好的收益风险比。
具体治疗手段的选择取决于治疗相关副作用、共病、具体症状及患者既往对治疗的反应。
患者为女性，45岁，罹患甲状腺功能减退症，使用稳定剂量的左旋甲状腺素治疗，此次因心境低落、自我感觉消极、睡眠差、食欲下降、难以集中注意力、缺乏精力，至基层医疗（primarycare）机构处就诊。
数月前，患者与其配偶发生冲突，其间开始出现上述症状。患者虽然始终可以坚持工作及承担生活责任，但在大部分时间内感到悲伤，偶尔认为自己还是「死了好」。
如果你是她的医生，你会如何评估及治疗该患者？
临床问题
抑郁障碍是一类重要的临床疾病，并愈发上升为严重的公共卫生问题。年，抑郁障碍是全球排名第三的致残原因。在今天的美国，一个人在一生中出现重性抑郁发作的风险已接近30%。此外，超过50%的自杀事件与抑郁诊断相关，而自杀也已经成为美国排名第十的死因。
抑郁症（MDD）是一类异质性的疾病，临床表现复杂多样，不同症状构成了大量的组合。基于DSM-5诊断标准，患者应在同样的2周时间内，几乎每天或大部分时间内存在9组症状（心境抑郁、丧失兴趣或愉悦感、体重显著减轻或增加、失眠或睡眠过多、精神运动性激越或迟滞、疲劳或精力不足、无价值感或过度内疚、思考/注意力受损或犹豫不决、反复出现死亡或自杀的想法及计划）中的至少5个，功能状态较前改变，且必须具备1.心境抑郁；2.丧失兴趣或愉悦感中的至少一个。
就严重度而言，DSM-5抑郁可分为轻、中、重度：
▲轻度：症状数量恰好达到诊断所需条目数，或略有超出；症状强度对患者造成了一定的痛苦，但可以管理；症状对患者的社交及职业功能仅造成了轻度损害。
▲中度：症状数量、症状强度、功能损害或上述所有因素介于「轻度」和「重度」之间。
▲重度：症状数量大大超出了诊断所需条目数；症状强度对患者造成了显著的痛苦，且无法管理；症状对患者的社交及职业功能造成了显著损害。
抑郁的病理生理学机制尚未完全阐明。基于传统观点，脑内单胺能神经递质（5-HT、NE、DA或全部）功能的下降与抑郁的发生有关，而有效的抗抑郁药治疗可纠正上述功能损害。近年来，研究者对抑郁的理解逐渐发展，认为神经可塑性在抑郁的发生发展中扮演着角色，即大脑面对外界环境及生活经历所发生的应答性的功能和/或结构改变；与此同时，人们也开始在调节人类情绪的分子及细胞机制层面重新审视单胺能机制。
抑郁症的起病年龄有两个高峰：大部分患者在二十多岁起病，第二个高峰是五十多岁。女性罹患抑郁的风险为男性的两倍。除年龄及性别因素外，罹患抑郁症的其他高危因素包括离婚或分居、既往抑郁发作、应激水平升高、创伤史及一级亲属抑郁症病史。
抑郁症患者中，共病焦虑、精神病性症状、物质滥用及边缘型人格障碍者预后更差；此外，发作持续时间更长及症状更严重者预后也更差。尤其需要指出的是，抑郁和焦虑存在明确的重叠：超过50%的抑郁患者报告存在临床显著的焦虑，而这些患者对标准抗抑郁药治疗的反应也不及那些无显著焦虑的患者。
基层医务工作者（相对于精神专科）在抑郁的识别及治疗中扮演着重要的角色。国外数据显示，60%的精神卫生治疗于基层医疗开展，79%的抗抑郁药由非精神专科人士处方。一项研究提示，自杀未遂者中有38%曾在过去一周内就诊，64%曾在过去四周内就诊，且大部分于基层医疗机构就诊。尽管人们已经做了很多工作，以教育患者、社区及医务工作者，但病耻感仍是识别及治疗精神障碍的主要桎梏。
策略及证据
筛查
美国预防服务工作组（USPSTF）建议，针对基层医疗机构的所有成年患者常规筛查抑郁，包括妊娠期及产后女性；联合委员会（TheJointCommission）则推荐，在所有医疗机构内筛查自杀观念。
一些简洁的筛查工具，如患者健康问卷-2（PHQ-2）及询问自杀筛查问题（AskSuicide-ScreeningQuestions），对于门诊而言可能有效且效率较高。
表1患者健康问卷-2（PHQ-2）
PHQ-2总分≥3时，诊断抑郁症的敏感性为83%，特异性为90%。
表2询问自杀筛查问题
询问自杀筛查问题中，如果前四个问题回答均为「否」，则结束筛查，受试者无需回答第五题及接受相关干预。若前四个问题有任何一个问题回答「是」或拒绝回答，则视为筛查阳性，应进一步询问第五题，以评估严重度：
▲若第五题回答「是」，则视为筛查阳性+具有迫在眉睫的自杀风险。此时须即刻保证患者的安全，并开展全面的精神状况评估。患者在接受安全评估前不能自行离开。应保证患者处于视野范围之内，移除屋内全部存在安全隐患的物件，并向该患者的经治医生发出警告。
▲若第五题回答「否」，则视为筛查阳性+具有潜在的自杀风险。此时需针对患者开展简短的自杀安全性评估，以判断其是否需要接受全面的精神状况评估。患者在接受安全性评估前不能自行离开。向该患者的经治医生发出警告。
尽管既往有一些研究显示，筛查抑郁及自杀的成本收益比不高，但更新的研究则显示，门急诊筛查抑郁及自杀的成本收益比与针对其他躯体疾病的预防措施效果相当。之所以出现这一现象，可能与使用了更高效的筛查工具以及抑郁及自杀较过去常见有关。
评估
首次评估存在任何精神症状的患者时，潜在躯体病因都是需要考虑的核心因素。医院存在抑郁症状的就诊患者中，有三分之一可能患有潜在的躯体疾病。
例如，痴呆及谵妄的临床表现，包括社交互动缺乏、负性心境、认知功能受损等，均可能与抑郁症的表现相似。其他很多躯体疾病也常伴随抑郁症状，包括贫血、甲状腺功能减退症、癫痫、帕金森病、睡眠呼吸暂停、维生素（如B12及叶酸）缺乏、感染性疾病（如人免疫缺陷病毒[HIV]感染、梅毒、莱姆病）等。某些情况下，治疗这些潜在疾病有助于减轻或缓解抑郁症状。
鉴于处方药及非法物质也可导致抑郁症状，采集病史时应评估患者的用药情况，包括β受体阻滞剂、巴比妥类药物、合成类固醇、糖皮质激素、他汀类药物、激素（如口服避孕药）、左旋多巴及甲基多巴、阿片类药物以及一些抗生素（如氟喹诺酮类药物、甲氟喹及甲硝唑）。非法使用大麻、镇静助眠药、阿片、可卡因、神经兴奋剂，或处于上述物质的戒断状态中，也可能出现抑郁症状。
除了全面采集病史及完善体格检查外，实验室检查结果也具有一定的参考价值。尽管支持特定检查的证据仍很少，但首次实验室检查应包括全血细胞计数及分类计数、代谢指标、甲状腺功能及维生素B12和叶酸水平。其他一些实验室检查项目，如肝功、睾酮水平（男性）、莱姆抗体滴度、快速血浆反应素试验（梅毒）、HIV检测及尿/血毒理学筛查，如有必要也应考虑开展。
此外，详尽的精神科访谈对于准确定性精神症状及评估症状对功能的影响具有重要意义。与患者形成有效的治疗联盟需要投入足够的时间和注意力，以照顾到一些敏感事项。患者的家人、朋友、配偶及其他医生也可以提供有价值的信息，但在非紧急的情况下，接触这些人应征得患者的同意。考虑文化、社会及情境性因素有助于识别相关应激源、诱因，以及其他可能影响功能及指导治疗的因素。
除抑郁本身外，还应评估其他潜在的精神科诊断。尤其需要注意的是，抑郁症须与双相障碍相关抑郁进行鉴别。由于双相抑郁在临床表现上与抑郁症可能无法区分，诊断的关键则落在了对过去轻躁狂或躁狂发作的捕捉。这种鉴别对治疗也有意义，因为在不联用心境稳定剂的情况下使用抗抑郁药可能升高躁狂症状的风险（心境转躁）。
治疗
针对成人轻中度抑郁症的初始治疗，目前已基本形成共识。对于轻度抑郁，应首先考虑心理治疗及症状监测，病情改善不明显时再考虑药物治疗。心理治疗、药物治疗或两者联用均适用于中度抑郁。对于重度抑郁，应考虑精神专科就诊；对于存在精神病性症状或自杀观念的患者，应紧急转诊至精神科。
心理治疗
心理干预是轻中度抑郁的一线治疗。一项纳入53项比较研究（共名轻中度抑郁患者）、针对多种心理治疗的meta分析显示，心理治疗的总体有效率为48%，而对照组为19%。各种心理治疗的有效率无显著差异，包括认知行为治疗（CBT，找到并改变影响情绪及行为的负性思维）、行为激活（为正性活动制定计划及增加正性交流）及人际治疗（在高度结构化的框架下解决人际问题）。
另一项meta分析显示，相比于对照（43%），接受心理治疗的抑郁患者治愈率显著更高，其中认知行为治疗、心理动力学治疗、支持性咨询及行为激活的治愈率分别为66%、54%、49%和74%。一项meta分析将认知行为治疗与多种对照设置进行了比较，发现认知行为治疗的效应量为中度，病情改善的需治数（NNT）为2.6。综合考虑，现有证据支持认知行为治疗、人际治疗及行为激活作为轻中度抑郁的一线治疗。
另有研究显示，基于电话及网络的心理治疗也有效。这些干预方式也可加以考虑，尤其是在无法面对面开展心理治疗的情况下。
心理治疗的类型应与患者所处的情境相匹配。例如，当患者面对突出的人际关系问题时，可考虑人际治疗；行为激活可增强患者的动机及启动力；认知行为治疗有助于调整导致抑郁的歪曲观念。若心理治疗6周后改善不显著，可考虑更换心理治疗类型、开始药物治疗或转诊至精神科。
药物治疗
抗抑郁药是治疗抑郁的主力*，但此类药物针对轻中度抑郁的收益风险比仍存疑。一项针对随机安慰剂对照研究的meta分析显示，对于FDA批准的抗抑郁药而言，其疗效的效应量与基线抑郁严重度相关：治疗轻度抑郁时的效应量很低，而治疗中重度抑郁时的效应量相对较高。
设计精良的随机对照研究是评估抗抑郁药疗效的标准手段，但将这些发现转化为临床疗效信息可能很难；很多此类研究中的安慰剂有效率很高。抑郁症序贯治疗（STAR*D）研究提供了真实世界中的抗抑郁药疗效信息。该研究使用了四级治疗流程（反映了当时的临床实践），以指导抗抑郁药的选择。抑郁症患者首先接受西酞普兰治疗（1级），若治疗失败，则被随机分配接受其他治疗（2级），包括继续使用西酞普兰、换用另一种常用抗抑郁药（舍曲林、文拉法辛或安非他酮），或联用另一种药物/认知行为治疗。若2级治疗仍然失败，则考虑换用或联用其他更少使用的药物。
结果显示，西酞普兰的治疗有效率为47%，治愈率为37%；四级治疗的累积治愈率为67%。STAR*D研究中，没有哪种抗抑郁药的疗效显著更优；此外，第一轮抗抑郁药治疗失败后，换药或联用增效治疗（包括联用认知行为治疗）的有效率大致相当。
STAR*D研究未进行严格的随机化及盲法设置，限制了结果的解读，但其他分析也得到了类似的结果，即不同抗抑郁药的疗效并无显著的差异。例如，一项国际性多中心随机对照研究比较了艾司西酞普兰、舍曲林及文拉法辛缓释剂型的疗效；治疗8周后，三种药物的有效率（分别为61%、66%、60%）及治愈率（分别为48%、46%、42%）大致相当。
近期一项纳入项研究（大多数为短期研究）的meta分析显示，所有抗抑郁药的疗效均显著优于安慰剂（虽然效应量不高）；同一项meta分析还显示，头对头比较中，某些抗抑郁药（包括阿米替林、艾司西酞普兰、米氮平、帕罗西汀、文拉法辛、伏硫西汀）的疗效优于其他药物。
对于中重度抑郁，一线抗抑郁药通常包括选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）、5-HT及NE再摄取抑制剂（SNRI）、安非他酮及米氮平。近年来，维拉唑酮、伏硫西汀及左旋米那普仑也获得FDA批准上市。这些药物也可作为治疗抑郁症的选择，但除了加拿大CANMAT指南外，其他指南暂时没有纳入这些药物。CANMAT指南推荐伏硫西汀及米那普仑（左/右旋米那普仑混合物）作为一线治疗，推荐维拉唑酮作为二线治疗。
（延伸阅读：年CANMAT成人抑郁症指南：药物治疗）
一些较老的抗抑郁药，如三环类抗抑郁药（TCA）及单胺氧化酶抑制剂（MAOI）的风险较高，目前一般用于其他药物治疗无效时。
抗抑郁药的选择应基于副作用及共病精神障碍、特定症状及治疗史，治疗目标应包括尽可能减少治疗过程中的副作用，尤其是那些可能恶化现有症状或其他躯体疾病的副作用。例如，对于存在日间疲乏的患者，镇静效应较强的抗抑郁药（米氮平或帕罗西汀）不应在白天给药；相反，对于睡眠困难的患者，这些药物应在睡前使用，以促进睡眠。共病焦虑的患者通常使用SSRI或SNRI治疗，一般不使用安非他酮及左旋米那普仑。选药还应考虑患者本人及其家人对特定药物的治疗反应及副作用，患者个人的偏好，以及费用及可及性（如是否纳入医保）。
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抗抑郁药通常以低剂量起始，一般每2周调整一次剂量。虽然治疗2周后即可能观察到病情改善，但足量治疗8-12周后，症状仍有可能未完全缓解。若第一轮治疗未能显著改善病情，换用另一种一线抗抑郁药（同一类别或另一类别）是合理的。同时应考虑心理治疗，因为药物联合心理治疗的效果优于单用药物。如果在可耐受的最大剂量下，患者出现部分改善但仍有上升空间，此时可联用另一类别的抗抑郁药，或联用其他手段专门治疗残留症状。如果考虑联合治疗或使用非一线的治疗药物，建议请精神科协助诊治。
患者获得治愈后，应开展至少6个月的维持治疗，以降低复发风险。对于复发风险较高的患者（如既往发作两次或以上、残留症状、既往发作时间长或症状严重），则应开展至少2年的维持治疗。抑郁症状复发在临床中很常见：纵向研究显示，抑郁在1年内的复发率为26%，10年内的复发率为76%。
总体而言，一线抗抑郁药的副作用是可以管理的。SSRI及SNRI类药物的一种潜在严重副作用为5-HT综合征，主要表现为激越、意识模糊、发热及震颤，严重病例可进展为癫痫、昏迷及死亡。尽管该综合征在临床中相当少见，但如果患者在SSRI及SNRI的基础上联用其他增强5-HT能的药物，如MAOI、三环类抗抑郁药、曲马多、曲坦类药物、昂丹司琼及甲氧氯普胺（胃复安），5-HT综合征的风险可能升高。
（延伸阅读：5-HT综合征与恶性综合征的鉴别）
年，FDA针对所有SSRI及文拉法辛发布黑框警告，提示上述药物用于24岁以下个体时可能升高自杀风险。然而，其他独立的文献回顾并未确认这一相关性。对于任何年龄的成年患者而言，若开展适宜的病情监测，包括针对自杀倾向的监测，则药物治疗的风险低于未经治疗的抑郁所造成的风险。
不确定的领域
研究者已开始基于临床特征、功能磁共振成像发现、遗传高危因素及其他治疗反应的潜在预测因素鉴别抑郁亚型。然而，人们仍需开展更多的研究，旨在让特定生物标志物或治疗反应的预测因素得以真正为临床服务。
有人建议使用药物基因组学检测指导用药剂量，将具有剂量依赖性的潜在副作用降至最低限度。然而，这些信息能否真正预测治疗反应或改善治疗的成本收益比，目前仍缺乏证据。
指南
具有全球影响力的三部抑郁治疗指南，包括美国精神医学学会（APA）指南、加拿大CANMAT指南及英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南，提供了类似的指导建议。然而如上文所述，只有CANMAT指南纳入了新近获批上市的抗抑郁药。本文给出的临床建议与上述指南总体相符。
结语及治疗建议
文章开头的患者满足重性抑郁发作的诊断标准。尽管抑郁未导致其完全失能，但患者承受着显著的精神痛苦，功能也受到了显著影响，考虑其严重度为中度。
针对该患者，我们可以首先回顾其病史及用药，并询问有关物质使用的情况，以排除潜在的病因或诱因。我们需要谨慎地回顾病史，以评估其既往有无躁狂或轻躁狂发作史，因为双相抑郁的治疗与抑郁症大相径庭。应立即开展自杀风险评估，以确定患者是否存在活跃的自伤或自杀计划，并确保患者在感觉自杀倾向加重时同意寻求紧急治疗。
药物治疗、心理治疗或两者联合均适用于中度抑郁患者。对于该患者，我们会推荐其使用一线药物治疗，同时联用心理治疗。我们以舍曲林作为初始治疗药物，该药成本效益比良好，且副作用总体可以接受。舍曲林以50mg/d起始，每2周增加50mg/d，最高剂量为mg/d，同时监测疗效及副作用。我们会讨论有效的心理治疗方式，但更倾向于人际治疗，因为该疗法有助于解决患者与其配偶的关系问题。
如果患者的症状完全消失，我们会建议其进行至少6个月的维持治疗，此后再考虑停药（终）。
文献索引：ParkLT,ZarateCAJr.DepressioninthePrimaryCareSetting.NEnglJMed;:-68.
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