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年4月m6ARNA甲基化高分文 [复制链接]

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年4月m6ARNA甲基化领域发表了多项重量级研究成果:包括在肿瘤、肾脏疾病、衰老、免疫等多个疾病应用方向,尤其是Nature报道了METTL3首创抑制剂在AML中的高效应用。

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Nature杂志于4月26日在线发表了剑桥大学关于METTL3分子抑制剂的最新研究成果。m6A修饰主要由METTL3-METTL14甲基转移酶复合物催化。m6A写入蛋白METTL3与急性髓系白血病(AML)的发生和维持有关,但其真正的治疗重要性尚不清楚。本文介绍了一种METTL3高效、选择性的首创催化抑制剂STM的鉴定和表征及其绑定METTL3/METTL14的共晶结构。STM治疗导致AML生长减少,分化和凋亡增加。这些细胞效应伴随着已知的白血病mRNA上m6A水平的选择性降低,以及与翻译缺陷相一致的表达降低。研究人员发现,在各种AML小鼠模型中,METTL3的体内药理学抑制可导致移植受损并延长存活时间,特别是针对AML的关键干细胞亚群。综上所述,这些结果揭示了METTL3的抑制作为AML的潜在治疗策略,并证明了靶向RNA修饰酶是一种很有前途的抗癌新途径的概念验证。

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清华大学徐萌团队、中科院北京基因组研究所韩大力团队、中科院上海药物研究所杨财广团队合作在CellMetabolism报道了肿瘤利用FTO介导的糖酵解代谢调控来逃避免疫监视。越来越多的理解促成免疫逃逸的复杂因素和调节层面,有助于促进免疫治疗的发展。然而,恶性肿瘤的多样性限制了特定遗传和表观遗传背景下许多已知的机制,这表明需要发现一般的驱动基因。这项研究鉴定了m6A去甲基化酶FTO作为肿瘤通过糖酵解代谢调控来逃避免疫监视的一个必要的表观转录组调控因子。研究发现,肿瘤细胞中FTO介导的m6A去甲基化可以提高转录因子c-Jun、JunB和C/EBPβ,从而重新构建糖酵解代谢。敲除Fto会降低肿瘤细胞的糖酵解活性,从而恢复CD8+T细胞的功能,进而抑制肿瘤生长。此外,团队还开发了一种小分子化合物Dac51,它可以抑制FTO的活性,阻断FTO介导的免疫逃逸,并与检查点阻断协同以更好地控制肿瘤,这表明重编程RNA表观转录组是一种潜在的免疫治疗策略。

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常染色体显性多囊肾病(ADPKD)是一种常见的单基因疾病,以大量进行性增大的肾囊肿为特征。Mettl3是一种甲基转移酶,可以催化丰富的m6ARNA修饰,与发育有关,但其在大多数疾病中的作用尚不清楚。这项研究发现小鼠和人类ADPKD样本中Mettl3和m6A水平升高,并且肾脏特异性转基因Mettl3表达产生管状囊肿。相反,在三个同源ADPKD小鼠模型中,Mettl3的缺失会减缓囊肿的生长。有趣的是,在ADPKD模型中甲硫氨酸和S-腺苷甲硫氨酸(SAM)水平也升高。此外,甲硫氨酸和SAM诱导Mettl3的表达,加重了体外囊肿的生长,而限制甲硫氨酸饮食则减弱了小鼠ADPKD。最后,Mettl3通过增强的c-Myc和Avpr2mRNA的m6A修饰和翻译,激活促进囊肿的c-Myc和cAMP通路。因此,Mettl3促进ADPKD,并将甲硫氨酸的利用与表观转录组学激活增殖和囊肿生长联系起来。

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甲基转移酶样3(METTL3)和14(METTL14)是催化信使RNAm6A修饰的甲基转移酶复合物的核心亚基。尽管甲基转移酶复合物中依赖m6A的功能越来越多,但METTL3和METTL14复合物中独立于m6A的功能仍然鲜为人知。这项研究发现METTL3和METTL14基因组范围的重新分配以m6A独立的方式转录驱动衰老相关分泌表型(SASP)。METTL14被重新分配到增强子中,而METTL3在衰老过程中定位于SASP基因启动子中已存在的NF-κB位点。METTL3和METTL14是SASP所必需的。然而,SASP不受m6AmRNA修饰的调控。METTL3和METTL14在小鼠模型体内由SASP介导的衰老细胞促肿瘤和免疫监视功能中都是必需的。总之,这些研究结果报告了METTL3和METTL14复合物在衰老过程中不依赖于m6A修饰转录促进SASP的功能。

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m6ARNA修饰与多种细胞反应有关。然而,人们对其在先天免疫细胞中的功能知之甚少。在这项研究中,研究人员以RNA结合蛋白聚焦的CRISPR筛选中确定了主要的m6A写蛋白作为通过LPS调节巨噬细胞激活的首选候选基因。已经证实Mettl3缺陷的巨噬细胞在体外LPS刺激下表现出TNF-α的产生减少。一致地,Mettl3flox/flox,Lyzm-Cre小鼠展现出对细菌感染的易感性增加,肿瘤生长速度加快。机制上,Irakm基因编码TLR4信号负调控因子的转录本被m6A修饰。METTL3缺失导致IrakmmRNA上m6A修饰缺失并减缓其降解,导致IRAKM水平升高,最终抑制TLR信号介导的巨噬细胞激活。这项研究结果表明,METTL3介导的m6A修饰在先天免疫应答中发挥了此前未知的作用,并暗示m6A机制可能是一种潜在的癌症免疫治疗靶点。

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研究人员发现FTO作为一种m6ARNA去甲基化酶,可通过选择性自噬降解,而这一过程可被低水平砷暴露破坏,从而促进肿瘤发生。研究发现在砷相关的人体皮肤病变中,FTO上调,而m6ARNA甲基化下调。在角质细胞中,慢性相关低水平砷暴露上调FTO,下调m6ARNA甲基化,并诱导恶性转化和肿瘤发生。FTO缺失抑制砷诱导的肿瘤发生。此外,在小鼠中,表皮特异性FTO缺失可防止砷和UVB照射诱导的皮肤肿瘤发生。以FTO为靶点在基因或药物上可以抑制砷转化肿瘤细胞的致瘤性。研究鉴定了NEDD4L为FTO的m6A修饰靶基因。最后,砷通过抑制p62介导的选择性自噬来稳定FTO蛋白。FTO的上调反过来可以抑制自噬,导致一个正反馈回路来维持FTO的积累。这一研究揭示了FTO介导的mRNAm6A甲基化的异常调控作为一种表观转录机制来促进砷的致瘤性。

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m6A是真核生物mRNA中最普遍的修饰,许多生物学过程是由这个关键的转录后标记调控的,如基因表达、RNA稳定性、RNA结构和翻译。最近,各种实验技术和计算方法被开发来表征转录组范围m6A修饰的图谱,以了解其在mRNA调控中的潜在机制和功能。然而,实验技术通常是昂贵的和费时的,而现有的计算模型通常只设计用于单一物种的m6A位点预测,在准确性、可解释性和普遍性方面有显著的局限性。这项研究中,作者提出了一个高度可解释的计算框架,称为MASS,基于多任务课程学习策略,以同时捕获跨多个物种的m6A特征。大量的计算实验表明,与先进的预测方法相比MASS性能优越。此外,MASS捕获的m6A的上下文序列特征可以用已知的相关RNA结合蛋白的关键结合基序来解释,这也有助于阐明不同物种间m6A特征的相似性和差异性。此外,基于预测的m6A特征,作者进一步描述了m6A与多种基因调控特性的关系,包括基因表达、RNA稳定性、翻译、RNA结构和组蛋白修饰。总之,MASS可以作为表征m6A修饰和研究其调控机制的有用工具。MASS的源代码可从
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