铜I催化1,4戊二烯与酮的区域选择 [复制链接]

异构纯1,3-二烯是天然产物中普遍存在的结构单元，例如，(Z,E)-1,3-二烯存在于大催乳素A、卡利司他丁A、奇沃唑F和乳酸霉素中。1,3-二烯是有机化学中的一类合成多用途化合物，通过基于过渡金属催化或光氧化还原催化的多样化策略，很容易转化为高功能化的分子。在1,3-二烯和羰基化合物或亚胺之间的还原耦合是特别有吸引力的，这提供了综合有用的同质醇或胺。基于不同过渡金属催化剂的各种催化体系已被发掘，包括Ni、Ru、Rh、Ir和Cu。其中一个显著的反应是铜(I)催化酮与1.3-二烯的不对称还原性烯丙基化，值得一提的是，在铜(I)催化下，偶联伙伴被扩展到CO2，在广泛还原后，还产生了手性同烯醇。

合成1，3-二烯的最直接的方法之一是基于1，4-二烯的转化。一方面，1.4-二烯类在过渡金属催化反应中可以作为有效的亲电类。在年，Trost课题组通过C-H氧化发现了1，4-二烯的钯催化线性选择性烷基化反应(Scheme1a)。通过C-H活化，Pd(II)物种激活1，4-二烯，得到亲电π-烯丙基钯中间体。后来，龚课题组报道了在手性钯配合物和br?nsted酸的协同催化下，吡唑-5-酮与1，4-戊二烯的不对称烯丙基C-H烷基化反应(Scheme1b)。值得注意的是，该反应成功地扩展到1,4-含C1取代基的二烯，其提供高(E)/(Z)比且具有优异的非对映性和高对映选择性的分支产物。随后，同一基团也以较高的对映选择性实现了线性选择性。另一方面，市场可售的1，4-戊二烯可作为一种有效的亲核材料，在nBuLi脱质子和随后与MXn(比如ZnBr2)的转金属上提供亲核烯丙基金属试剂。然而，除了亲电类，如醛和铝二胺之外，区域选择性也是令人担忧的问题之一。线性产物和支链产物都是作为混合物产生的，在某些情况下，支化产品甚至被作为主要产物(Scheme1c)。

α-乙烯基烯丙基硼试剂的使用是获得具有高区域选择性的期望线性产物的有效方法之一。最近，Chen课题组通过使用手性磷酸在双功能催化下发现了醛与这种试剂的不对称烯丙基化反应。在该反应中，产生具有高(Z)/(E)比和高对映选择性的线性产物。在此之前，作者在质子转移条件下实现了铜(I)催化烯丙基芳烃不对称Aldol型反应，其中(E)产物和(Z)产物都是通过使用两种不同的双膦配体在高对映选择性下选择性地生成。受这个反应和陈的工作启发，我们设想在铜(I)-双磷酸化合物和合适的碱存在的情况下，可以产生α-乙烯烯丙基铜(I)物种(Scheme1d)。此外，如果亲核添加到酮后产生的铜(I)烷氧化物足以使1,4-戊二烯有效脱质子，则可以实现催化循环。这样的设想是进一步鼓励铜(I)催化1,,4-烯炔的加成生成酮类，其中螯合包括铜(I)与炔基的配位和铜(I)与乙烯基的配位是关键。有趣的是，这种选择性碳基烯酰化是不常见的，因此值得注意。通过利用螯合作用，二甲基被激活，从而去质子化将有效地发生。虽然1，4-二烯和铜(I)之间的螯合是非常可疑的，但据指出，烯丙基亚甲基通常比正常亚甲基更酸性。因此，在某些情况下有效的去质子化是可行的。

考虑到这一设想，如Table1所示，上海有机化学研究所殷亮课题组研究了1,4-戊二烯（1）与苯乙酮(2a)之间的反应在室温下，在中间铜(I)和(R)-TOL-BINAP的10mol%的存在下，反应进行不是很好(entry1)。将配体改为(R)-SEGPHOS，产率略有提高，产物(3a)以3.3/1(Z)/(E)的比例获得，(Z)产物的ee为91%，(E)产物的ee为68%(entry2)。值得注意的是，只有线性产物生成，而不形成支化产物。然而，(R)-二氟卟啉在结构上类似于(R)-SEGPHOS，不是一种合适的配体(entry3)。幸运的是，(R)-DTBM-SEGPHOS比(R)-SEGPHOS大得多，导致产量和(Z)/(E)比显著提高(entry4)。令人惊讶的是，类似的块状双膦配体，如(R)-DIPA-MeO-BIPHEP和(R)-DTPM-MeO-BIPHEP不适用(entries5and6)。配体，如(R,R)-iPr-FOXAP，(R，Rp)-taniaphos和(R)-(S)-JOSEPHOS，也是无效的(entries7?9)。虽然与(R,R)-Ph-BPE的反应产率为74%，但(Z)/(E)比值较低(entry10)。显然，配体对这种反应的产率有着关键的影响，这可能表明不同的配体导致α-乙烯基烯丙基铜(I)物种的不同亲核性。

以R)-DTBM-SEGPHOS为最佳配体，进一步改变模型反应。将反应温度降低到10或0°C并将反应时间延长到24h以获得更高的产率或更高的选择性(entries11and12)。然后对常见溶剂进行筛选。1,4-二氧己烷在产率方面优于其他溶剂，包括2-Me-THF、DME、MTBE和CPME(entries13?17)。而DMF中的反应产率最佳，如(z)-3a产生93%产率，具有17/1(Z)/(E)比率，(Z)产物为91%ee(entry18)。催化剂负载量降低到5mol%，产率略有下降，但不影响(Z)/(E)比和对映选择性(entry19)。

在优化的反应条件下，评估酮的底物范围，详见Table2。对于芳香酮，电子供体基团在苯基对位处耐受性良好((Z)-3b?(Z)-3f,90?98%,11/1?15/1(Z)/(E)ratio,87?94%ee)。然而，只有弱吸电子基团，如Ph和F，在对位被接受((Z)-3gand(Z)-3h,55?80%,10/1?14/1(Z)/(E)ratio,87?88%ee)。苯乙酮具有较强的缺电子取代基(比如CF3和CO2Me)由于相对酸性的α质子的存在，它们的产率要低得多。此外，邻氟-苯乙酮的反应提供了理想的产物，产率适中((Z)-3i,54%,11/1(Z)/(E)ratio,88%ee)。含有间取代基的乙酰乙酮也是合适的底物，(Z)/(E)比率和对映体选择性良好((Z)-3jand(Z)-3k,51?63%,12/1?13/1(Z)/(E)ratio,87?92%ee)。反应条件也适用于苯基环上含有两个取代基的对苯酮，因为相应的产物以高(Z)/(E)比和高对映选择性的高产率分离((Z)-3l?(Z)-3n,80?96%,13/1?18/1(Z)/(E)ratio,90?97%ee)。

1-（萘2-基）比1-one也是催化不对称烯丙基化的合适基物((Z)-3o,79%,13/1(Z)/(E)ratio,84%ee)。异芳香酮，如1-（噻吩-2-基)乙烷-1-酮和1-(6-甲氧基吡啶-3-基）-乙烷-1-酮，耐受性良好，结果满意((Z)-3pand(Z)-3q,90?94%,16/1?17/1(Z)/(E)ratio,89?93%ee)。值得注意的是，目前的反应不受杂环的干扰，杂环可能通过与金属中心的竞争配位而使铜(I)催化剂失活((Z)-3eand(Z)-3q)。有趣的是，该底物被成功地推广到丙噻吩酮，效果良好((Z)-3r,74%,13/1(Z)/(E)ratio,84%ee)。此外，环芳香酮，如1-酮和1-四酮，是令人满意的底物，以提供相应的产品，以良好的结果((Z)-3sand(Z)-3t,76?90%,12/1?14/1(Z)/(E)ratio,89?93%ee)。更重要的是，目前的方法很好地应用于脂肪族酮((Z)-3u?(Z)-3x)。这些酮在不对称催化中通常是具有挑战性的底物，因为手性催化剂很难区分羰基上的两个取代基，这是一个很小的电子差异。幸运的是，获得了可接受的对映选择性(71?82%ee)。此外，产率和(Z)/(E)比值都是令人满意的(92?97%,14/1?20/1(Z)/(E)ratio)。催化剂负荷可降低至5摩尔%，效果满意((Z)-3gand(Z)-3o)。然而，在某些情况下(Z)-3p和(Z)-3w)需要20mol%铜(I)配合物才能获得较高的产率)。通过转化为已知化合物，确定(Z)-3a的绝对构型为R(fordetails,seetheSI)。类似地，其他产品的立体化学如Table2所示。

除1,4-戊二烯（1）外，以(r，r)-ph-BPE为优化配体，研究了苯乙酮的烯丙基化过程中含有C1取代基的3种1,4-二烯。如Table3所示。1-甲基-1，4-戊二烯的烯丙基化反应为产物5a，产率为53%，产物的产率为2/1(z，e)/其他比值，产物的产率为81％。此外，1-nbu-1、4-戊二烯的反应结果相似(5b,47%,4/1(Z,E)/othersratio,78%eeforthe(Z,E)-product)。然而，1-Ph-1,4-戊二烯的反应效率低下，因为产率和对映选择性都很低(5c,29%,7/1(E,E)/(Z,E)

ratio,24%eeforthe(E,E)-product)。

用1和2a与5mol%铜(I)配合物的克级反应证明了该反应的实用性(Scheme2)。1.58g(z)-3a分离为84%产率，良好(z)/(e)比和对映体选择性。，61(z)-3a的绝对反应顺利进行，提供79%产率为8/1（e，e）/其他比率的产品7。显然，在这种交叉偶联反应中，(Z)-3a中的(Z)-烯烃有效地发生了异构化反应。然后，(Z)-3a的烯烃元化与(Z)-丁-2-烯-1，4-二醇提供物质9，产率为69%，产率为7/1(e，z)/其他比值。引人注目的是，上述两种反应弥补了与C1-1,4-二烯的烯丙基化的低合成效率。铜(I)催化的1，3-二烯在(Z)-3a中的对映选择性硼化反应产率较低，这可能是由于游离的叔醇基序的存在所致。在以83%的产率保护(Z)-3A作为TBS醚9后，硼化反应在NaBO3·4H2O的氧化处理后，以5/1(Z)/(E)比以60%的产率提供10。

综上所述，描述了在质子转移条件下，铜(I)催化的1，4-戊二烯的区域选择性不对称加成到酮中，得到了一系列手性叔醇，-1，3-二烯单元的手性叔醇，具有高(Z)/(E)比和高对映选择性。高极性溶剂DMF被发现是高产率的关键。各种酮，包括线性芳香酮、线性杂酮浆状酮、环状芳香酮和线性脂肪族酮，耐受性良好。与缺电子丙酮的反应导致低产率，这是由于相对酸性的α质子对高碱性介基铜(I)复合物的淬咩。此外，(E)-C1-1、4-二烯的反应部分成功。(E)烯丙铜(I)与(Z)的部分异构化证明了相1、3的迁移。最后，通过1，3-二烯基序的有效功能化，如Heck反应、烯烃分解和硼化反应，证明了产物的合成效用。