北京专科白癜风医院 http://pf.39.net/bdfyy/qsnbdf/英文原题：AsymmetricHydrogenationofβ-ArylAlkylideneMalonateEsters:InstallinganEsterGroupSignificantlyIncreasestheEfficiency
通讯作者：谢建华,南开大学
作者：Qian-KunZhao(赵乾坤),XiongWu(吴雄),Lin-PingLi(李林萍),FanYang(*),Jian-HuaXie(谢建华),Qi-LinZhou(周其林)
过渡金属催化不对称氢化反应是合成手性化合物最有效的方法。在过去几十年里，化学家们一直致力于发展高对映选择性的不对称催化氢化反应来获得光学活性的手性化合物，其中一些方法已成功应用于手性药物、香料和农药化学品的工业生产。β-芳基取代α,β-不饱和羧酸及其酯的不对称催化氢化就是一个典型的例子。自从在年Morrison等用Rh-NMDPP催化剂实现(E)-β-甲基肉桂酸的不对称催化氢化以来，该类不饱和羧酸及其酯的不对称催化氢化就吸引了合成化学家的兴趣。主要原因在于，β-位含有苄位叔碳手性中心的手性羧酸及羧酸酯是合成手性药物和生物活性分子的重要手性砌块(图1)，β-芳基取代α,β-不饱和羧酸及其酯的不对称催化氢化为相应手性羧酸及羧酸酯的制备提供了最直接的方法。经过几十年的快速发展，已出现了许多包括手性铑、钌、铱催化剂等优秀手性催化剂，并在tipranavir、(R)-RC-33等手性药物以及(?)-juvabione等天然产物的不对称合成上得到了应用。然而，β-芳基取代α,β-不饱和羧酸及其酯的不对称催化氢化仍存在需要较高催化剂用量、高压等苛刻反应条件，以及需要事先将底物分离纯化为单一Z-或E-异构体等不足，从而影响其实际应用(图2,a)。
图1代表性的含苄位叔碳手性中心的手性药物和生物活性分子
南开大学谢建华教授课题组前期发现手性螺环吡啶胺基膦配体的铱催化剂Ir-SpiroPAP对酮的不对称氢化具有极高的催化活性，给出了超过百万的高转化数。这主要是该类金属-NH双功能催化剂是通过外层过渡态(out-spheretransitionstate)机理进行的(图2,b)。在氢化的过程中，氢化底物通过一个六元环状过渡态分别从金属上获得负氢、胺基(NH)上获得质子氢，而不与金属直接配位，从而使催化剂的活性得以维持。然而目前报道的金属-NH双功能催化剂，包括Noyori的手性双膦-钌-双胺催化剂仅对酮和亚胺中的C=O和C=N极性双键的氢化有效。鉴于此，作者设想在α,β-不饱和羧酸酯的α-位安装一个酯基来增加C=C双键的极性，从而使得到的亚烷基丙二酸酯成为适于金属-NH双功能催化剂催化氢化的底物。这样采用手性金属-NH双功能催化剂来催化亚烷基丙二酸酯的不对称氢化，就能提高α,β-不饱和羧酸酯不对称氢化的效率。同时，由于亚烷基丙二酸酯不存在构型异构体，也省去了分离纯化单一构型异构体的麻烦(图2,b)。
图2β-位含有苄位叔碳手性中心的手性羧酸及酯的不对称催化氢化合成
基于上述设想，作者选取β-苯基亚乙基丙二酸二乙酯(2a)为标准底物对手性螺环吡啶胺基膦配体的铱催化剂Ir-SpiroPAP进行评价。初步结果表明磷原子上3,5-二叔丁基苯基取代和吡啶环3-位甲基取代的手性螺环铱催化剂(R)-1d给出最好的结果：99%的收率和82%ee。在此基础上，作者拟通过对手性螺环铱催化剂中吡啶环3-位的定点修饰来提高氢化反应的催化活性和对映选择性。氢化结果表明，在手性螺环铱催化剂Ir-SpiroPAP的吡啶环3-位上引入位阻较大的二芳基甲基可显著提高氢化反应的对映选择性，如用吡啶环3-位二(3,5-二叔丁基)甲基取代的手性螺环铱催化剂(R)-1m可将氢化反应的对映选择性提高到94%ee。此外，手性螺环铱催化剂(R)-1m的催化活性也非常高，在0.mol%的催化剂用量(S/C=)时可给出95%的转化率和94%ee的对映选择性。
图3手性螺环吡啶胺基膦配体铱催化剂的评价
在优化的氢化反应条件下，手性螺环铱催化剂(R)-1m对一系列β-芳基基亚烷基丙二酸二乙酯的不对称催化氢化均给出了很好的催化活性和最高达到99%ee的对映选择性(图4)。其中，氢化底物β-位的烷基取代基的立体效应对氢化反应的收率和对映选择性影响明显。立体效应较小的烷基如甲基、乙基取代可给出高收率和高对映选择性；而对异丙基等立体效应相对较大的烷基取代基则显著降低反应活性和对映选择性。芳环上无论是吸电子取代基还是供电子取代基对反应的收率和对映选择性影响不明显，但含有吸电子取代基的底物反应速度较快；芳环邻位有取代基可显著提高对映选择性，但反应活性明显降低。此外，手性螺环铱催化剂(R)-1m对β-位杂芳环取代或全烷基取代的底物都表现出很好的催化氢化活性，但对映选择性降低却非常明显。
图4氢化反应底物的拓展
结合DFT计算以及氢化产物的绝对构型，作者提出了经配体促进的双功能六元环过渡态模型对反应的立体化学做出了合理的解释(图5)。在吡啶环3-位位阻较大的二芳基甲基的导向下，为避免与手性催化剂中螺环骨架的立体排斥作用，氢化底物优先选取以β-位芳基远离螺环骨架的方式靠近手性催化剂。因此，TS-R能量较低，是优势的过渡态，从而导致氢化的产物以(R)-构型为主。计算结果(98%ee)与实验的结果(94%ee)基本一致。
图5氢化反应的立体化学
为了彰显不对称催化氢化反应的应用，作者先选取氢化产物(R)-3a做转化。先将其在中性条件下加入脱除一个酯基，可转化为手性酯(R)-4；先在碱性条件下使酯基全水解，随后在酸性条件下脱羧，可得到手性羧酸(R)-5；而仅水解一个酯基，就可得到血管紧张素转化酶抑制剂Mixanpril的关键手性中间体(R)-6。选取氢化底物(R)-3i，采用直接水解脱羧的方法可合成σ-受体激动剂(R)-RC-33的关键手性中间体(R)-8。
图6氢化产物的转化
本研究的相关结果已发表于OrganicLetters，并入选ACSEditors’Choice。本项目得到了国家自然科学基金(NationalNaturalScienceFoundationofChina,,,)、教育部“”计划(the“”project(B06)oftheMinistryofEducationofChina)以及中央高校基本可以业务费专项基金(theFundamentalResearchFundsfortheCentralUniversities,NankaiUniversity,-)等项目的支持。
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