在癌症早筛领域，Grail.Inc是一家全球范围内都引人瞩目的大明星，这家公司早在年初由Illumina等发起成立，五年来经历了数次融资几十亿美元，今年9月上旬还提出了上市申请，随后Illumina就要以总价值80亿美元的现金和普通股来收购Grail，引发了业内轩然大波。
那么，Grail为什么会这么引人瞩目呢？原因就在于其拳头产品——多癌种血液ctDNA甲基化早筛检测，商品名Galleri?，目前该产品已经进入临床测试阶段，预期最早明年就会上市。
Grail的产品有三大特色：多癌种筛查、外周血ctDNA检测、甲基化筛选。那么我们不禁要问：Grail为什么会选定ctDNA的甲基化检测为自己的目标呢？ctDNA甲基化检测是如何步入人们的视线的？
其实，早在项目启动之初，Grail就对多个组学层面进行了研究，建立了一个名为CCGA（CirculatingCell-freeGenomeAtlas，循环无细胞基因组图谱）的研究计划，展开的层面包括基因组（WGS）、外显子组（WES）、甲基化（WGBS）和转录组（RNA-Seq，未执行）。最终选定了甲基化为癌症早筛的技术目标。
全球范围内已经有多家有实力的公司及科研机构纷纷盯上了ctDNA甲基化检测作为癌症早筛的技术手段。就在不久前，广州医院国家呼吸系统疾病临床医学研究中心等联合国内23医院共同发起实施了一项“钟声计划”，即“ctDNA甲基化高通量检测用于肺部结节良恶性诊断和监测的临床研究”项目，该项目研究方案发表在《TranslationalLungCancerResearch》上。
今年10月份，一篇发表在NatureMedicine上的针对多类胃肠道肿瘤的研究报道揭示了ctDNA相较于组织活检除取材外在科研上的另一大优势，即与组织活检相比，ctDNA液体活检可以提高癌症患者的入组效率。
这篇文章显示，与组织活检相比，基于外周血ctDNA的分型结果显著缩短了肿瘤患者入组临床试验的时间（33天降至11天），提高了试验入组率。此外，ctDNA分型还可发现大量临床相关的基因突变。因此，ctDNA基因分型可为精准医学创新提速及提高个体患者的治疗效果。
a基于组织和ctDNA分型的成功率，b两个基因型研究的周转时间
而在另一项研究中，研究者们发现ctDNA展示出来的肿瘤基因组突变并不可靠，癌症患者血液中大部分突变不是来自于癌细胞而是白细胞，这项研究由纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MSKCC）等完成，文章发表在去年10月份的NatureMedicine上。
这项研究显示，肿瘤患者cfDNA中由克隆性造血带来的变异约占53.2%；而在健康个体的cfDNA中这一数字能达到81.6%。这也就意味着，克隆性造血带来的突变比以往我们认为的要常见的多。
克隆性造血是指带有基因突变的造血干细胞通过多系造血分化最终形成携带同样突变的终末分化成熟血细胞。虽然其中一些突变会导致其后代血细胞具备适应性优势而出现不成比例的优势扩增，但是这种克隆性扩增却并不总是恶性的。
这项研究选取了肿瘤患者的组织样本、ctDNA和白细胞DNA，此外还有健康个体的cfDNA及白细胞DNA，随后基于MSKCC的已经获得FDA批准的MSK-IMPACT平台对每个样本独立开展了深度高达60,×的测序，结果显示肿瘤组织活检发现了个突变，cfDNA检测包含其中的个突变（占比71.6%）。按不同癌种分别统计其比例均类似，如乳腺癌为72%，而非小细胞肺癌和前列腺癌是71%。
作者们推测，那些在肿瘤组织和白细胞中均没有体现的新突变可能反应了肿瘤的进化和异质性，而携带这部分变异的肿瘤组织却可能没有被活检采集到。所以cfDNA液体活检与组织检测还是存在一定的差异的。
cfDNA检测的基因突变分析
这项研究提示我们，要么放弃基因组突变检测转向甲基化，要么在检测的时候要选择白细胞同时还要进行超高深度的测序，如本研究选用了60,x的测序。
参考资料
1.ClinicalutilityofcirculatingtumorDNAsequencinginadvancedgastrointestinalcancer:SCRUM-JapanGI-SCREENandGOZILAstudies.NatMed().doi:10./s---5
2.EvaluatingthediagnosticaccuracyofactDNAmethylationclassifierforincidentallungnodules:protocolforaprospective,observational,andmulticenterclinicaltrialof10,cases.LiangW,LiuD,LiM,WangW,QinZ,ZhangJ,ZhangY,HuY,BaoH,XiangY,WangB,WuJ,SunJ,HuC,YeX,ZhangX,XiaoW,YunC,SunD,WangW,ChangN,ZhangY,ZhaoJ,ZhangX,XuJ,WuD,LiuX,GuoY,ZhangQ,ZhangW,YangL,LiZ,ZhangX,HanB,TongZ,HeJ,QuJ,FanJB,ZhongN.TranslLungCancerRes;9(5):-.doi:10./tlcr-20-
3.High-intensitysequencingrevealsthesourcesofplasmacirculatingcell-freeDNAvariants.Razavi,P.,Li,B.T.,Brown,D.N,etal.Naturemedicine,.doi:10./s---7
撰文：肉丸子香/本文系中科普瑞原创
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