导读：在典型的运动障碍诊所内，多巴反应性肌张力障碍（DRD）只是其所有就诊的肌张力障碍患者中的一小部分，但其明显的L-DOPA反应，仍使之有相当的诊断价值。本文对进行整理，对该疾病的分类和诊断流程进行重点介绍。
文章要点：
?多巴反应性肌张力障碍（DRDs）是一组由于多巴胺合成途径的生化缺陷引起的疾病。
?DRD在青少年和成人中最常见的形式是由于尿苷三磷酸环化水解酶（GTPCH）的缺陷导致的，这种情况很容易处理。不同形式的DRD表现有差异。
?诊断过程可能需要辅助检查，参见文中流程图。
?GTPCH-DRD常表现为足部肌张力障碍，患者对相对小剂量的左旋-3,4-二羟基苯丙氨酸（左旋多巴）反应好，常用维持剂量相当于信尼麦Plus（co-careldopa），每日3次，一次1片。
何时应疑诊DRD？
当儿童或成年患者，因主要影响下肢的、可能是原发性肌张力障碍的症状而就诊时，临床医生须考虑和排除其是否为可逆性或可治愈的DRD。而且，即使是在患者没有常染色体显性遗传家族病史和/或昼夜变化（症状在白天将要结束时恶化）的情况时，也需如此。上述这些特点提示为三磷酸鸟苷环化水解酶缺乏综合征（GTPCH-DRD）可能，但该病患者也可能缺少这些特点，所以，不能依赖这些特征来作出该病的诊断。
相反，酪氨酸羟化酶缺乏综合征（TH-DRD）和墨蝶呤还原酶缺乏症（SR-DRD，被认为是“DRD+综合征”）患者，常常会在出生后的第一年，因肌张力障碍、肌张力减退、嗜睡、脑病、动眼危象或帕金森综合征，而就诊于儿科神经学诊室。
病理生理学
多巴胺的生物合成途径中（图1），可以有多种不同的酶缺陷，而L-dopa治疗有可能使患者绕过这些缺陷。因此，尽管对于不同DRD的治疗可能是一样的，但患者的表型和预后可能会有的很大的异质性。
GTP环水解酶（GTPCH）、墨蝶呤还原酶（Sr）或酪氨酸羟化酶（TH）缺陷，均可导致基底神经节突触终端内的多巴胺耗竭，进而造成患者的运动和非运动障碍（情绪波动、抑郁、言语记忆缺陷和注意力集中障碍）。
图1.多巴胺的合成途径，显示可引起多巴反应性肌张力障碍（DRD）表型的酶缺陷（虚线框）。BH4=四氢生物蝶呤；COMT=儿茶酚-O-甲基转移酶；DHNTP=三磷酸二氢新喋呤；DOPAC=二羟基苯乙酸；GTP=三磷酸鸟苷；HVA=高香草酸；LTP=乳酰四氢喋呤；MAO=单胺氧化酶；PTP=丙酮酰四氢蝶呤。
临床表现
不同DRD综合征的发病年龄、临床表现和治疗反应各不相同，但其中会有一些重叠。而这些重叠，又使人们难以单凭临床症状来对各种DRD综合征进行鉴别。因此，在这种情况下，相关的诊断试验就具有很高的辅助诊断价值。其中，识别特定的分子缺陷，将有助于提示患者的准确预后并避免盲目治疗的风险。
三磷酸鸟苷环化多巴反应性肌张力障碍（GTPCH-DRD）
GTPCH-DRD是迄今为止最常见和典型的DRD。通常，患儿以局灶性或节段性下肢肌张力障碍伴行走困难而发病（图2）。其症状可能在白天将要结束时恶化（昼夜波动），且患者可能有与常染色体显性遗传一致的家族病史。但即使是有相同的突变，患者的发病年龄和临床严重程度也可能会有所不同。
基因的外显率差异，很可能是不同性别和家庭患者发病年龄不同的原因（男性的平均发病年龄为4.5岁，而女性为7岁）。DRD的肌张力障碍也可以为节段性、轴向性或广泛性，但通常会影响下肢。GTPCH-DRD患者还可存在一些冲动性症状发作的证据。
图2.治疗前的成年男性患者。（A）典型的穿着和轮椅坐法。（B）赤身和辅助伸展，以显示躯干和四肢。注意：患者有脊柱后凸和手足挛缩。
在年轻患者中，GTPCH-DRD容易被误诊为双侧性大脑性麻痹或遗传性痉挛性截瘫；下肢反射活跃、下肢肌张力增加，以及假性“纹状体”足底反应等表现，可能会促成诊断的错误。该病甚至可能因为肌张力障碍性痉挛，而被误诊为痫性发作。延误诊断会使患者错过获得有效治疗的机会，并可能导致其不必要的外科干预。
GTPCH-DRD在成年期发病者罕见（此类患者的平均发病年龄为37岁）。而在该年龄段发病的患者可出现帕金森病或肌张力障碍性震颤的表型。尽管GTPCH-DRD通常为外显率较低的常染色体显性遗传性疾病，但一些新生儿和婴幼儿期发病的患者，也可表现为病情更严重的常染色体隐性遗传模式，且女性患者多于男性约三倍。
墨蝶呤还原酶多巴反应性肌张力障碍（SR-DRD）
SR-DRD非常罕见，且主要见于婴儿期和幼儿期人群。大多数患者表现为肌张力障碍（全身性、节段性或局灶性）、发育延迟、轴向性肌张力过低、动眼危象，且症状有昼夜波动。同样，由于运动和认知延迟表现的存在，患者可能被误诊为大脑性麻痹。该病患者的平均发病年龄为7个月，且其报告的诊断延误时间可长达9年。SR-DRD也可以表现为其他的运动障碍性疾病症状，如舞蹈症或静止性震颤等。L-dopa治疗可使患者的运动症状显著改善；而5-羟色氨酸治疗可使患者进一步获益。
酪氨酸羟化酶多巴反应性肌张力障碍（TH-DRD）
TH-DRD是DRD疾病谱中最严重的表型，其主要表现为婴幼儿期的帕金森综合征、痉挛性截瘫或渐进性的小儿脑病。患者通常起病于婴儿期，但也有较温和表型的患者被延误诊断的报告。而更为严重的表型不太可能是L-dopa反应性疾病。
SR-DRD和TH-DRD有时会被一起分在DRD+综合征的类别之下。
何时需进行辅助检查？
DRD是一类潜在的可治疗性疾病。早期开始的L-dopa治疗，可显著而持续地缓解患者的症状，并提高其日常生活能力和生活质量。对患者进行适当的L-dopa治疗试验（至少每天毫克，连续3个月）十分重要。这类试验的结果通常是有决定性鉴别诊断意义的。但少见情况下，试验也可能表现为有限或不确定的多巴反应，以致难以确认或排除患者的诊断。此时，发现生化缺陷或相关的基因突变，或能使其DRD综合征的诊断更加可靠。我们建议对疑似DRD患者进行的检查方案，如图3所示。
图3.成年多巴反应性肌张力障碍患者的诊断流程。GTPCH1=三磷酸鸟苷环化水解酶。
如何进行辅助检查？
左旋多巴（L-dopa）试验。在儿童患者中，L-dopa（结合多巴脱羧酶抑制剂）的起始剂量应为1mg/kg/d，分次给予；并根据患者的耐受性和反应，逐渐增加剂量。大多数患儿的剂量都需要增至4-5mg/kg/d。在成人患者，L-dopa（与多巴脱羧酶抑制剂）的起始剂量应为mg/d，分次给予；并可逐渐增加剂量。大多数患者会对–mg/d的日剂量产生应答反应。
有时，成人和儿童患者可能需要更高剂量的L-dopa治疗，并分别达到0mg/d或20mg/kg/d。但此类患者在升级L-dopa剂量前，应尝试通过生化或基因检测来证实诊断，以避免多巴胺的副作用和长期的盲目治疗。
苯丙氨酸负荷试验。如果患者的L-dopa反应模棱两可，则下一个诊断步骤应是苯丙氨酸负荷试验。在该试验中，患者需喝下苯丙氨酸溶液，然后采集其基线和指定时间间隔时的血液样本，以进行血浆氨基酸、苯丙氨酸和酪氨酸水平的测定。由于存在BH4缺陷，DRD综合征患者会表现为酪氨酸-苯丙氨酸转换障碍（见图1）。
成人方案：在试验前约2小时，患者可进食低蛋白（谷类）早餐。采集到的血液样本，应放入肝素锂管，并在干冰环境下（-70摄氏度）转送到分析实验室。但该方案在不同的实验室间可能有所不同。患者首先应提供一份基线血液样本，以检测其血浆苯丙氨酸和酪氨酸浓度。然后，让这些患者取L-苯丙氨酸mg/kg，稀释于毫升的水或柠檬水内喝下；并分别于用药1、2和4小时后采集其血液样本进行血浆氨基酸分析。
解释：成年患者在用药4小时后的血浆苯丙氨酸：酪氨酸比值7.5，强烈提示为DRD综合征，但重要的是，该试验对于不同DRD综合征的鉴别并无帮助。
基因检测。如果患者苯丙氨酸负荷试验为阴性或不确定（血浆苯丙氨酸达到试验验证时的μmol/L最低水平），但临床上仍然怀疑为DRD综合征时，可能需要对其进行基因测试。据报告，位于染色体14q22.1–Q22.2上的GCH1基因有超过种不同的突变，均可导致GTPCH-DRD发生。由于报告的致病基因突变数量太高，所以应对患者进行全基因测序。对于成人和1岁以上的儿童患者，以上是其最可能的基因突变。而婴儿期患者的致病性基因突变，最可能隐藏在SPR或TH基因内。负责编码SR酶的SPR基因位于染色体2p14–P12上，目前已知其大约有15种不同类型的突变；而位于染色体11p15.5上的TH基因则有超过50种不同的已知突变。多个实验室现在已经可以提供针对以上所有三种基因（GTPCH、SR和TH）的多基因面板测试（使用DNA微阵列）。此外，在诊断前后，患者及其家属应获得适当的遗传咨询意见。
SPECT显像。在鉴别神经退行性疾病时，如区分由PARKIN突变所致的青少年型帕金森病与具有帕金森综合征表型的GTPCH-DRD时，偶尔可能需要用到FP-CIT（（）I-N-ω-fluoropropyl-2β-carboxymethoxy-3β（4-碘苯基）莨菪烷）单光子发射CT（SPECT）。DRD患者进行该扫描时，多显示为正常。
脑脊液蝶呤分析。在婴儿期和儿童早期患者中，有多种不同的遗传性神经递质缺陷性疾病，可表现为以多动性运动障碍为主的表型。而且这种多巴胺、5-羟色胺和叶酸代谢途径缺陷性疾病的临床表现可有重叠。通过高压液相色谱法进行脑脊液（CSF）蝶呤代谢产物分析，则是区分这类神经递质紊乱的一种廉价方式，其可以通过集中的的验证性基因检测，来确定患者的确切病因。因为根据缺陷酶的不同，每个DRD综合征都有一个已获得认可的CSF代谢物谱（表1）。然而，这种技术虽然可能会对那些从儿科神经服务过渡到青少年期服务的未确诊多动性障碍患者有益，但其很少能对成年患者的诊断有所帮助。
表1参考值：年龄或实验室数据；↑：上升；↓：下降；N：无变化或正常（年龄参考）
5HIAA=5-羟基吲哚乙酸；BH2=7,8-二氢生物蝶呤；CSF=脑脊液；DRD=多巴反应性肌张力障碍；GTPCH=鸟苷三磷酸环化水解酶；HVA=高草香酸；MHPG=3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇；SR=墨蝶呤还原酶；TH=酪氨酸羟化酶
运动症状的治疗
L-dopa可以在不影响病程的情况下改善患者的运动症状，但其对DRD+综合征的非运动症状（如认知功能障碍）无效。尽管对治疗反应的临床评估，主要是基于患者运动症状的改善，但目前并没有经过验证的量表来可靠衡量这种反应。而DRD综合征的临床异质性，也使得这类量表的开发面临很大挑战。
长期反应及并发症
DRD对L-dopa的反应通常是持续和长期的。虽然接受治疗者偶尔可能出现运动障碍，但非常罕见。一项纳入了20例DRD患者的病例系列研究显示，那些接受mg/d（范围–mg/d）平均日剂量L-dopa治疗，且平均病程为28.9±14.8年（范围5–54年）患者的运动障碍发生率为1/5。而且运动障碍的发生与L-dopa的处方剂量之间存在一定的联系。但总体而言，运动症状的波动表现和/或明显运动障碍的出现，提示医生应对患者的DRD诊断进行审查，并需考虑其早发性帕金森病的可能。因为下肢肌张力障碍可能是后者的早期突出特征。
结论
虽然DRD是一类很容易治疗的疾病，但在缺乏警惕的情况下，其很有可能被漏诊或误诊。而当患者的多巴反应尚不清楚时，其也可能被过度诊断。例如，可能将心因性肌张力障碍诊断为该病。尽管此类疾病还没有客观的临床检测方法，但相关的生化和基因测试，或能提高其诊断的准确性并提示患者的预后。
DRD在文献中使用的其他名称：
Segawa氏病；DYT5；具有昼夜波动的肌张力障碍-帕金森综合征；具有明显昼夜波动的遗传性进行性肌张力障碍。
医脉通编译自：Malek,N.,Fletcher,N.,Newman,E.().Diagnosingdopamine-responsivedystonias.Practicalneurology,15(5),-.
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