翻译/编辑:孙雁鸣
方法
本研究由国家自然科学基金资助。执行委员会设计并监督了研究和数据分析的进行。所有方案和方法都得到各自地方伦理委员会的批准,并按照“赫尔辛基宣言”的原则进行。我们从参与者或他们的亲属那里获得了书面知情同意。本研究是一项多中心的观察对比研究,旨在观察LSBCTR治疗成人暴发性心肌炎的疗效,并比较中国四个医学中心(医院、中国医医院、医院、河南郑州医院医院)常规治疗成人暴发性心肌炎的疗效。
患者纳入
纳入湖北华中科技大医院;中国医学科学院北医院、医院;河南省医院;医院年1月至年12月收治的连续例暴发性心肌炎患者。关于病史、实验室检查、特殊检查、诊断和治疗的数据由两名独立的调查人员从电子病历中提取。暴发性心肌炎的诊断标准为:急性发作的心功能障碍症状,如呼吸困难、心悸、胸痛和/或晕厥伴病毒感染的先兆症状,心肌损伤的生物标志物显著升高,如肌钙蛋白I、B型钠尿肽或N-末端B型利钠肽(NTpro-BNP)水平,心肌损伤显像显示左室壁运动明显弥漫性减少,左室射血分数显著降低45%;与低血压相关的疾病包括心源性休克(如收缩压≤90mmHg或平均动脉压70mmHg或收缩压下降40mmHg)或低血压(发紫、四肢发冷、少尿和/或精神状态改变)。我们研究队列的排除标准是年龄小于11岁;可能有急性冠脉综合征但不能接受冠状动脉造影以区分急性冠脉综合征和暴发性心肌炎;脓毒症、化疗药物或中毒引起的心肌损伤;以及低血容量引起的血流动力学不稳定或休克。
治疗和临床结果的评估
所有名符合纳入标准的患者都被分析,并根据他们的治疗进行分类。(I)传统疗法:患者首先接受常规药物治疗心力衰竭和心源性休克的阶梯疗法。机械生命支持,如IABP或连续性肾脏替代治疗,仅在滴定和使用大剂量血管升压剂和肌力调节剂后血流动力学仍不稳定时才相继加入。根据医生的经验使用抗病毒药物、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)和类固醇。(II)根据“中国共识声明”的建议进行的LSBCTR:本组所有患者均接受三个等级的治疗:机械生命支持(人工正压呼吸、主动脉内气囊反搏(IABP),使用或不使用ECMO),以及使用足够剂量的糖皮质激素和免疫球蛋白以及神经氨酸酶抑制剂的治疗。简而言之,(A)所有患者立即接受激素治疗(立即静脉注射地塞米松20毫克,然后每日毫克甲基强的松龙,连续5天,此后一周撤除;全剂量静脉注射免疫球蛋白(前3~5天10~20g/d,此后3~5天10g/d);B)机械生命支持,包括循环支持和呼吸支持;所有患者均接受IABP,如果循环或组织灌注仍然不够,则加用ECMO。血管活性药物,如多巴胺或去甲肾上腺素,仅在IABP或ECMO的准备期间使用,并尽可能少地滴定至最小剂量,以将收缩压维持在约80mmHg。根据需要给予呼吸支持(如果患者有呼吸窘迫、血氧饱和度降低或快呼吸频率20次min-1)。双水平气道正压通气优先用于配合呼吸急促的患者。如果无效或患者不能耐受,则使用气管插管。(C)立即给予神经氨酸酶抑制剂:所有患者均口服奥司他韦(达菲)(75毫克,每日两次),疗程7-10天。终点是住院死亡和心脏移植。
讨论
本研究根据指南共识的建议,对LSBCTR及其对成人暴发性心肌炎的治疗效果(中华医学会心脏病学会精准医学分会)进行了调查。我们发现,该方案的应用显著改善了心泵功能,并极大地降低了这种致命疾病的住院死亡率,从46.6%降至不到5%。
这项研究首次将LSBCTR用于暴发性心肌炎患者,并证明与分步常规方案相比,这种综合方案显著降低了连续暴发性心肌炎患者的住院死亡率,并成功地挽救了生命。LSBCTR的关键是机械循环支持,减少心脏负荷的阶梯式支持,足够剂量的糖皮质激素和免疫球蛋白的免疫调节,以及抗病毒治疗。我们特别强调,联合治疗应尽早开始,避免或减少使用血管活性药物,特别是肾上腺素能α受体激动剂,如去甲肾上腺素。
根据中国专家共识声明,暴发性心肌炎的定义是炎症性心肌损伤,并伴有严重的心功能障碍,表现为急性心力衰竭和症状性低血压或心源性休克。暴发性心肌炎的病理生理涉及病原体引起的直接心肌损伤,间接损伤是由于机体过度免疫反应,过度分泌炎性细胞因子,导致急性炎症瀑布效应,心肌收缩力严重下降,心输出量减少,心源性休克。暴发性心肌炎的死亡率极高,住院死亡率很高,而且目前尚没有治疗方案或指南。然而,有许多使用ECMO等不同方法成功治疗的病例报道。即使单独应用IABP或ECMO在一定程度上成功挽救了一些暴发性心肌炎患者,其住院死亡率仍高达50%(Ddleetal.,)或70%(Rodríguezetal.,),或者患者需要接受心脏移植,这表明单一或逐步的治疗策略不足以挽救生命。
暴发性心肌炎的病理生理机制不同于缺血性心脏病和扩张型心肌病,因此,许多一般性的治疗是无效的,甚至对暴发性心肌炎是有害的。例如,多巴胺和多巴酚丁胺等正性肌力药通常会导致严重的心律失常。在暴发性心肌炎中,损伤几乎总是弥漫性的,原发性和严重的弥漫性心肌损伤会导致急性泵衰竭。这些潜在的病理生理差异表明,治疗暴发性心肌炎需要不同的方法。
以心源性休克为主的标准治疗由血管增压剂和正性肌力药组成,如儿茶酚胺(去甲肾上腺素、多巴胺和多巴酚丁胺),以增强血管张力并迫使心脏收缩。对于阶梯式常规治疗方案,首先使用儿茶酚胺,并监测患者的反应。只有当患者无反应时才考虑机械循环支持。值得注意的是,正性肌力药和血管升压药有限的血流动力学益处被它们的不良影响所抵消,如潜在的心肌损伤、心律失常和微循环损害。此外,在暴发性心肌炎患者中经常观察到病情迅速恶化。在本研究中,长期使用大剂量去甲肾上腺素被证明会显著增加住院死亡率。因此,传统的或循序渐进的治疗策略可能会导致错过最佳治疗窗口或不可逆转的结果。基于暴发性心肌炎的病理生理特征,LSBCTR是必要的,而且可能是此时的正确选择。
我们的新治疗方案,LSBCTR,与传统方案完全不同,因为它是基于对暴发性心肌炎的病理生理有了新的认识和理解,即免疫过度和炎症瀑布导致心脏损伤。
(I)机械生命支持提供循环和呼吸支持,并减少心脏作功或让其休息:循环支持对于难治性心输出量低的患者是最重要的。我们的观察表明,使用IABP为休克的暴发性心肌炎患者提供有效的循环支持,对于大多数人来说,它可以使收缩压提高20mmHg以上,同时使心率降低20-30bpm。此外,IABP的应用还降低了住院死亡率。目前还缺乏IABP治疗暴发性心肌炎的随机临床试验;然而,零星的报告显示了IABP对于成功治疗的价值(Okai等人,年;Ukimura等人,年;Ukimura等人,年)。在早期,在一项先导性研究中,我们在治疗方案中使用IABP作为基础治疗,因为它的血流动力学好处是减少血管升压剂造成的伤害。应用IABP后,血管升压药的用量和持续时间均明显减少。如果IABP不足以支持循环,则添加ECMO。在总人口中,有20名患者因为血压较低(血压约为70/50mmHg)而接受了IABP的ECMO支持。IABP和ECMO的结合提供了足够的循环支持,血压恢复到大约95-/70mmHg。所有患者经3~5天支持后均痊愈。此外,没有潜在的心脏毒性或全身微循环损害。此外,经皮置管可以在心导管室或床边简单方便地进行。ECMO,或更准确地说,体外生命支持,是另一种维持全身血液流动,同时避正性肌力药和血管加压剂可能的心脏毒性的替代方法(Lim等人,年)。最近,出现了早期使用体外生命支持抢救危重病例的趋势。然而,由于其成本和相关的并发症发生率,体外生命支持通常被认为是实现血流动力学稳定、恢复生理环境和促进器官功能恢复的最后手段。机械呼吸支持也是这一治疗方案的重要组成部分。它不仅可以纠正低氧血症,更重要的是可以预防和治疗成人急性呼吸窘迫综合征,减轻心脏负荷。机械呼吸支持和循环支持(生命支持)都有助于减轻心脏工作负荷,让衰竭的心脏得到休息;因此,应尽早常规使用。
(II)免疫调节疗法:过度活跃的免疫反应和炎症瀑布效应被认为是暴发性心肌炎的基本机制,这为使用足够的静脉注射剂量的免疫球蛋白和皮质类固醇提供了理论基础。IVIG首先在儿科人群中进行急性心肌炎测试(Drucker等人,年)。资料表明,使用大剂量IVIG(2mg·kg-1),超过24小时)治疗急性心肌炎与改善左心室功能的恢复有关,并且与非IVIG组相比存活率更高。一项多中心研究表明,成人使用大剂量IVIG(1-2gkg-1,持续2天)与改善临床病程、增加左心室功能、降低死亡率和显著减少炎症细胞因子有关(Kishimoto等人,年)。对于暴发性心肌炎,大剂量IVIG改善了6名患者的左心室射血分数,所有患者均存活(Goland等人,年)。在最近的一项回顾性队列研究中,Isogal等人。据报道,在使用IVIG治疗暴发性心肌炎和住院死亡率之间没有显著的关联(Isogai等人,年)。然而,IVIG组包括接受不同剂量IVIG治疗的患者,不同于早先的随机对照试验,IVIG组的患者接受预定剂量(2gkg-1)的治疗。在我们的研究中,IVIG组的患者每天使用20g免疫球蛋白,持续3-5天,除非在早期联合方案的前3天病情快速稳定。重要的是,完整的免疫球蛋白通过Fc片段介导的抗炎作用和抑制树突状细胞介导的初始抗原启动过程在肌球蛋白诱导的大鼠暴发性心肌炎中明显改善(Shioji等,1),这为免疫球蛋白在治疗暴发性心肌炎中的应用提供了基础。糖皮质激素治疗暴发性心肌炎的疗效仍然存在争议,因为它可能促进病毒复制。然而,大剂量静脉注射甲基强的松龙(1g/d,连续3天)显著改善了机械循环支持无效的患者的血流动力学参数(Nakashima等人,年),表明了用类固醇靶向过度活跃的免疫系统的重要性。有趣的是,Nakamura等人。研究表明,柯萨奇病毒感染后使用糖皮质激素可以降低暴发性心肌炎小鼠的死亡率和组织病毒滴度(Nakamura等人,年)。我们的初步数据表明,在柯萨奇病毒B3感染诱导的小鼠模型中,适当剂量的皮质类固醇不会增加病毒复制,但会降低病毒滴度和死亡率,但其机制有待进一步研究。此外,急性应用糖皮质激素可激活Akt和内皮一氧化氮氧化酶。因此,我们的临床结果还表明,暴发性心肌炎患者在机械生命支持的情况下,充分剂量的糖皮质激素应用会大大受益。
(III)神经氨酸酶抑制剂的使用。Rodríguez等人。罗德里格斯等人(Rodríguez等人,年)报告说,早期使用抗病毒药物奥司他韦可以降低流感患者的死亡率;最近,张和他的同事证明,从受损心肌释放的神经氨酸酶-1增加了血浆中N-乙酰神经氨酸的水平,从而加剧了心脏损害,而神经氨酸酶抑制剂可以减轻损害。在这项研究中,有趣的是,我们发现奥司他韦对我们的LSBCTR的疗效有显著的贡献。
综上所述,本研究表明,与分步常规治疗相比,LSBCTR显著降低了暴发性心肌炎患者的住院死亡率。它值得推广,因为它的临床应用将拯救无数人的生命。然而,还需要更多的研究来确定FM患者是否应该接受小剂量激素的进一步治疗以及出院后持续多长时间,通过心内膜活检、磁共振成像检查和血炎性细胞因子水平的随访来确定炎症的存在和程度,并通过超声心动图检查心功能,通过基础研究来了解免疫调节治疗的更好机制,以优化该治疗方案,从而确定FM患者是否应该接受更多的激素治疗,并通过随访心内膜活检、磁共振成像和血炎性细胞因子水平来确定炎症的存在和程度,以了解更好的免疫调节治疗机制,以优化该治疗方案。
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浙大杭州市一重症